- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT02565485
Polsdruk en post-epidurale foetale hartslagveranderingen
Pulsdrukgestuurde IV-vloeistofvoorbelasting om post-epidurale veranderingen in de foetale hartslag (FHR) te voorkomen: een gerandomiseerde gecontroleerde studie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Objectief:
Om de werkzaamheid te beoordelen van verhoogde IV-vloeistofvoorbelasting voor de preventie van post-epidurale FHR-veranderingen bij vrouwen met een smalle polsdruk
Hypothese:
Bij een persoon met een smalle polsdruk zal een verhoogde IV-vloeistofbolus de snelheid van post-epidurale FHR-veranderingen verminderen.
Achtergrond:
In de hedendaagse verloskundige praktijk is regionale anesthesie de meest gebruikte methode voor pijnbestrijding tijdens de bevalling. Vergeleken met geen anesthesie, zijn neuraxiale technieken in verband gebracht met een verhoogd risico op maternale hypotensie, operatieve vaginale bevalling, maternale koorts en keizersnede voor foetale nood. Na de initiële dosering van regionale anesthesie treden maternale hypotensie en FHR-afwijkingen op met gerapporteerde frequenties van respectievelijk 5-18% en 6-30%.
Neuraxiale anesthesie kan een sympathische blokkade veroorzaken, wat resulteert in een verminderde maternale systemische vasculaire weerstand en veneuze terugstroom. Deze veranderingen in het maternale hemodynamische profiel hebben invloed op de maternale bloeddruk, uteroplacentale bloedstroom en foetale perfusie, en kunnen bijdragen aan maternale hypotensie en veranderingen in de FHR na aanvang van regionale anesthesie. Belangrijk is dat deze hemodynamische veranderingen over het algemeen optreden bij een constant intravasculair volume van de moeder. Aangezien de uteroplacentale circulatie een beperkte capaciteit heeft voor autoregulatie, is de perfusie van de baarmoeder gevoelig voor veranderingen in zowel de bloeddruk van de moeder als de veneuze terugstroom. Deze fysiologie vormt de basis voor de toediening van een intraveneuze (IV) bolus voorafgaand aan of tijdens het plaatsen van regionale anesthesie.
Hoewel maternale hypotensie en FHR-veranderingen na neuraxiale anesthesie veel voorkomen, is er beperkte informatie over maternale en foetale kenmerken of risicofactoren gepubliceerd. Een recente retrospectieve cohortstudie door Miller et al. rapporteerden dat een smalle maternale polsdruk een risicofactor was voor post-epidurale FHR-veranderingen. In deze cohortstudie hadden vrouwen met een opnamepolsdruk < 45, vergeleken met polsdruk > 45, een duidelijke toename van het risico op post-epidurale FHR-veranderingen (27% versus 6%, p < 0,001, OR 5,6 [2.1- 14.3], aOR 28,9 [3,8-221,4]). Interessant is dat de incidentie van maternale hypotensie niet verschilde tussen de twee polsdrukgroepen (21% versus 25%, p=0,49), wat suggereert dat foetale perfusie gevoelig is voor de verminderde veneuze terugstroom geassocieerd met verhoogde veneuze capaciteit gerelateerd aan verminderde sympathische tonus. Dit uitgangspunt wordt verder ondersteund door een studie van Vricella et al. toonde een hoger percentage post-epidurale maternale hypotensie, vasopressorondersteuning en FHR-veranderingen aan bij vrouwen met ernstige pre-eclampsie, een klinische toestand van volumecontractie, vergeleken met normotensieve controles. De auteurs concludeerden dat de vasoconstrictie en intravasculaire depletie die centraal staan bij het syndroom van ernstige pre-eclampsie deze subgroep van vrouwen kwetsbaar maken voor post-epidurale hemodynamische veranderingen en dat toediening van een standaard IV-vloeistofbolus de verhoogde veneuze capaciteit mogelijk niet voldoende compenseert.
Gegevens uit de literatuur over kritieke zorg en trauma ondersteunen verder het gebruik van polsdruk als een marker van hypovolemie. Conventionele statische indicatoren van cardiale preload, zoals centrale veneuze druk (CVP) of pulmonale capillaire wigdruk (PCWP), zijn slechte voorspellers van "volumeresponsiviteit", wat de cardiovasculaire respons is (d.w.z. veranderingen in preload) tot intravasculaire volume-expansie met intraveneuze vloeistof. Dynamische parameters zoals variatie in polsdruk of slagvolume zijn echter zeer voorspellend voor de volumerespons. Hoewel gegevens over polsdrukvariatie voornamelijk afkomstig zijn van niet-zwangere, mechanisch beademde personen, toonde een kleine casusreeks aan dat polsdrukvariatie een nauwkeurige weerspiegeling is van de volumerespons bij zwangere vrouwen die een keizersnede ondergaan onder regionale anesthesie. Bovendien hebben gegevens uit de traumaliteratuur ook aangetoond dat polsdruk een nauwkeurig surrogaat is van het slagvolume en een marker van centrale hypovolemie. Covertino et al. rapporteerden een directe relatie tussen polsdruk en centrale volumeverminderingen zonder enig verschil in gemiddelde arteriële druk. Als zodanig kan polsdruk dienen als een betere veroorzaker van centrale hypovolemie dan alleen bloeddruk. Daarom kan polsdruk een laag maternale intravasculaire volume beter voorspellen en dienen als een marker voor post-epidurale FHR-veranderingen.
Zwangerschap zelf gaat gepaard met veranderingen in de bloeddruk met verminderde vasculaire tonus en verwijding van de polsdruk. Normale polsdruk en variaties tijdens de zwangerschap zijn slecht beschreven. Bij verder gezonde, niet-zwangere volwassenen is het slagvolume echter ongeveer 1,7 keer de polsdruk. Aangezien het slagvolume bij een voldragen zwangerschap wordt geschat op 100 ml/min, zou een normale polsdruk tijdens de zwangerschap ongeveer 60 mmHg moeten zijn. Daarom is een niveau van 45 mmHg voorgesteld om een lage polsdruk tijdens de zwangerschap te definiëren.
Met name hebben geen prospectieve studies een op risicofactoren gebaseerde benadering geëvalueerd, namelijk het gebruik van maternale volumestatus, om het volume van de intraveneuze vloeistofbolus te bepalen die voorafgaand aan neuraxiale anesthesie wordt toegediend. De onderzoekers veronderstellen dat bij personen met een smalle polsdruk een verhoogde IV-vloeistofbolus de snelheid van post-epidurale FHR-veranderingen zal verminderen. Hoewel pulsdrukvariatie het best is gekarakteriseerd als een marker van vloeistofreactiviteit bij eerder gezonde kritiek zieke patiënten, kan deze parameter alleen gemakkelijk worden verkregen door gebruik te maken van een geautomatiseerd apparaat (FloTrac/Vigileo-systeem, Edwards Lifesciences, Irvine, CA) waarvoor een arteriële lijn. Bovendien is polsdrukvariatie voornamelijk beoordeeld bij mechanisch beademde patiënten, wat zeldzaam is in de verloskundige setting. Daarom zijn de onderzoekers, op basis van de voorlopige gegevens van Miller et al., van plan om de polsdruk (en niet de polsdrukvariatie) te gebruiken als marker van het intravasculaire volume in dit onderzoek met een snijpunt van 45 mmHg om lage polsdruk te definiëren. Gezien het feit dat eerdere studies gebruik hebben gemaakt van intraveneuze vloeistofdoses variërend van 500-1500 ml, vertegenwoordigen de intraveneuze vloeistofdoseringsregimes die in dit onderzoek zullen worden gebruikt variaties in de zorgstandaard. Er wordt een praktisch onderzoeksontwerp voorgesteld met behulp van huidige praktijkpatronen voor een interventie met een laag risico in een populatie met een laag risico.
Studie ontwerp:
Prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek
Leerprotocool:
Vrouwen die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden gerekruteerd en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 in twee onderzoeksgroepen: standaard IV-vloeistofbolus voorafgaand aan epidurale plaatsing (500 ml Lactated Ringers) of "volumevervangende" IV-vloeistofbolus van 1500 ml Lactated Ringers. IV-vloeistofbolussen worden gedurende 30 minuten toegediend en binnen 1 uur na epidurale plaatsing toegediend. Als controlegroep zal ook een derde groep worden geworven, waaronder vrouwen met een polsdruk > 45 bij opname (en die overigens voldoen aan de eerder genoemde in-/uitsluitingscriteria). De controlegroep krijgt de standaard preload-bolus van 500 ml voorafgaand aan de epidurale plaatsing.
Dit is een praktische studie waarbij gebruik wordt gemaakt van standaard klinische praktijkmethoden om vitale functies te beoordelen. De vitale functies van de moeder (bloeddruk, hartslag) worden verzameld in de linker laterale liggende positie na een initiële periode van 5 minuten zonder activiteit. Geautomatiseerde apparaten zullen worden gebruikt om bloeddruk en polsdruk te beoordelen op de volgende tijdstippen: bij opname, onmiddellijk voorafgaand aan infusie van IV-vloeistofbolus ter voorbereiding op epidurale plaatsing, onmiddellijk na IV-vloeistofbolusinfusie, bij epidurale testdosis (T=0) , elke 5 minuten gedurende 30 minuten (T=0 tot T=30), en vervolgens elke 10 minuten gedurende de volgende 30 minuten (T=30 tot T=60).
De grafiek zal worden geabstraheerd om veranderingen in de FHR en interventies te identificeren. Continue externe (of interne, indien geplaatst voor typische obstetrische indicaties), foetale monitoring zal worden uitgevoerd voor en na epidurale plaatsing, zoals standaard is op onze L&D-afdeling. Behandeling van hypotensie met toediening van vasopressoren of aanvullende IV-vloeistofbolussen samen met de behandeling van FHR-afwijkingen (veranderingen in positie van de moeder, toediening van aanvullende zuurstof, gebruik van tocolytica, stopzetting van oxytocine) worden geregistreerd. Operatieve bevalling voor niet-geruststellende foetale status in de 60 minuten na plaatsing van de epidurale zal worden geregistreerd. Bovendien worden demografische en medische/verloskundige gegevens van de moeder, gegevens over de bevalling en de uitkomst van de moeder en pasgeborenen geregistreerd.
De techniek voor epidurale plaatsing en dosering zal als volgt worden gestandaardiseerd. Epidurale dosering zal bestaan uit 5 ml 0,125% bupivicaan met 10 mcg/ml fentanyl. Deze standaard bolusdosis wordt toegediend en de niveaus van sensorische blokkering en numerieke pijnscores van de patiënt worden geregistreerd. Als patiënten 15 minuten na de epidurale bolus nog geen pijnscore van 4 of minder hebben bereikt, wordt een extra bolus toegediend om de pijn voldoende onder controle te krijgen. Het volume van de aanvullende epidurale bolus wordt geregistreerd.
Twee onafhankelijke verloskundigen die blind zijn voor de randomisatiegroep en het resultaat van de bevalling, interpreteren de FHR-tracering gedurende één uur voor en na epidurale plaatsing. De FHR-tracings worden verdeeld in tijdvakken van 15 minuten en gecategoriseerd met behulp van de standaard ACOG-categorieën: I, II en III. Aanvullende informatie, waaronder FHR-basislijn, FHR-variabiliteit en de aan- of afwezigheid van versnellingen of vertragingen, wordt geregistreerd voor elk tijdvak van 15 minuten. Discrepanties tussen de traceringsinterpretaties zullen worden beoordeeld door een derde verloskundige voor de ontwikkeling van een consensusinterpretatie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44109
- MetroHealth Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Eenlingzwangerschap met zwangerschapsduur ≥ 35 weken
- Toelating voor levering
- 18 jaar of ouder
- Verlangt naar neuraxiale analgesie tijdens de bevalling
- Geen uitsluitingscriteria
- Maternale polsdruk < 45 mmHg bij opname (geverifieerd door herhaalde bloeddruk)
- Categorie 1 FHT bij opname/voorafgaand aan epidurale plaatsing
- Epidurale plaatsing binnen 6 uur na opname bij arbeid en bevalling
Uitsluitingscriteria:
- Meervoudige zwangerschap
- Intra-uteriene groeibeperking
- Hypertensieve aandoeningen (zwangerschapshypertensie, chronische hypertensie en pre-eclampsie/eclampsie)
- Zwangerschaps- of pregestationele diabetes mellitus
- Middelenmisbruik
- Intra-uteriene foetale dood
- Aangeboren of chromosomale foetale afwijkingen
- Categorie II of III FHR-tracering bij opname in L&D (pre-epiduraal)
- Contra-indicatie voor neuraxiale esthesie (bijv. trombocytopenie)
- Maternale cardiomyopathie, aangeboren hartziekte, actief longoedeem of een andere onderliggende maternale cardiopulmonale aandoening die het risico op longoedeem verhoogt
- Maternale nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 1,0)
- Maternale hypotensie (zoals gedefinieerd in secundaire uitkomsten hieronder) voorafgaand aan epidurale plaatsing
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: PREVENTIE
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: ENKEL
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
GEEN_INTERVENTIE: Standaard IV voorbelasting
Patiënten in deze arm krijgen 500 ml Ringer-lactaatoplossing, wat de standaard IV-vloeistofvoorbelasting is die wordt gebruikt bij bevalling en bevalling in het MetroHealth Medical Center
|
|
EXPERIMENTEEL: Volumevervanging IV Preload
Patiënten in deze arm krijgen 1500 ml Ringer-lactaatoplossing
|
1500 cc IV-vloeistof (kristalloïde) gebruikt voor preload voorafgaand aan epidurale toediening in de behandelingsarm.
Draagarm krijgt 500 cc.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Incidentie van nieuwe foetale hartfrequentietracings van categorie II of III
Tijdsspanne: Eerste 60 minuten na epidurale plaatsing
|
Elke foetale hartslagregistratie werd geëvalueerd in stappen van 15 minuten vanaf de voltooiing van de epidurale plaatsing en de toediening van de eerste dosis.
ACOG Categorie I, II en III werden toegewezen aan elke toename van 15 minuten.
|
Eerste 60 minuten na epidurale plaatsing
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Nieuwe beginnende hypotensie (> 20% afname van de systolische en/of diastolische bloeddruk)
Tijdsspanne: Eerste 60 minuten na epidurale plaatsing
|
Eerste 60 minuten na epidurale plaatsing
|
|
Interventies om maternale hypotensie of foetale hartslagafwijkingen te corrigeren (positieverandering, aanvullende zuurstof, vasopressorondersteuning, opkomende operatieve bevalling)
Tijdsspanne: Eerste 60 minuten na epidurale plaatsing
|
Eerste 60 minuten na epidurale plaatsing
|
|
Bijwerkingen (longoedeem)
Tijdsspanne: Duur van de intrapartumcursus
|
Longoedeem dat optrad na preload bolus tot en met toediening werd als een bijwerking beschouwd.
|
Duur van de intrapartumcursus
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Justin R Lappen, MD, MetroHealth Medical Center
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Cyna AM, Andrew M, Emmett RS, Middleton P, Simmons SW. Techniques for preventing hypotension during spinal anaesthesia for caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD002251. doi: 10.1002/14651858.CD002251.pub2.
- Marik PE, Cavallazzi R, Vasu T, Hirani A. Dynamic changes in arterial waveform derived variables and fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: a systematic review of the literature. Crit Care Med. 2009 Sep;37(9):2642-7. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181a590da.
- Mabie WC, DiSessa TG, Crocker LG, Sibai BM, Arheart KL. A longitudinal study of cardiac output in normal human pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):849-56. doi: 10.1016/s0002-9378(94)70297-7.
- Osterman MJ, Martin JA. Epidural and spinal anesthesia use during labor: 27-state reporting area, 2008. Natl Vital Stat Rep. 2011 Apr 6;59(5):1-13, 16.
- Bucklin BA, Hawkins JL, Anderson JR, Ullrich FA. Obstetric anesthesia workforce survey: twenty-year update. Anesthesiology. 2005 Sep;103(3):645-53. doi: 10.1097/00000542-200509000-00030. No abstract available.
- Anim-Somuah M, Smyth RM, Jones L. Epidural versus non-epidural or no analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Dec 7;(12):CD000331. doi: 10.1002/14651858.CD000331.pub3.
- Collins KM, Bevan DR, Beard RW. Fluid loading to reduce abnormalities of fetal heart rate and maternal hypotension during epidural analgesia in labour. Br Med J. 1978 Nov 25;2(6150):1460-1. doi: 10.1136/bmj.2.6150.1460.
- Kinsella SM, Pirlet M, Mills MS, Tuckey JP, Thomas TA. Randomized study of intravenous fluid preload before epidural analgesia during labour. Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):311-3. doi: 10.1093/bja/85.2.311.
- Kubli M, Shennan AH, Seed PT, O'Sullivan G. A randomised controlled trial of fluid pre-loading before low dose epidural analgesia for labour. Int J Obstet Anesth. 2003 Oct;12(4):256-60. doi: 10.1016/S0959-289X(03)00071-2.
- Nielsen PE, Erickson JR, Abouleish EI, Perriatt S, Sheppard C. Fetal heart rate changes after intrathecal sufentanil or epidural bupivacaine for labor analgesia: incidence and clinical significance. Anesth Analg. 1996 Oct;83(4):742-6. doi: 10.1097/00000539-199610000-00014.
- Paech MJ, Godkin R, Webster S. Complications of obstetric epidural analgesia and anaesthesia: a prospective analysis of 10,995 cases. Int J Obstet Anesth. 1998 Jan;7(1):5-11. doi: 10.1016/s0959-289x(98)80021-6.
- Wolfler A, Salvo I, Sortino G, Bonati F, Izzo F. Epidural analgesia with ropivacaine and sufentanil is associated with transient fetal heart rate changes. Minerva Anestesiol. 2010 May;76(5):340-5.
- Hofmeyr G, Cyna A, Middleton P. Prophylactic intravenous preloading for regional analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;2004(4):CD000175. doi: 10.1002/14651858.CD000175.pub2.
- Gaiser RR, McHugh M, Cheek TG, Gutsche BB. Predicting prolonged fetal heart rate deceleration following intrathecal fentanyl/bupivacaine. Int J Obstet Anesth. 2005 Jul;14(3):208-11. doi: 10.1016/j.ijoa.2004.12.010. Erratum In: Int J Obstet Anesth. 2005 Oct;14(4):370.
- Nicolet J, Miller A, Kaufman I, Guertin MC, Deschamps A. Maternal factors implicated in fetal bradycardia after combined spinal epidural for labour pain. Eur J Anaesthesiol. 2008 Sep;25(9):721-5. doi: 10.1017/S0265021508004183. Epub 2008 Apr 10.
- Miller NR, Cypher RL, Nielsen PE, Foglia LM. Maternal pulse pressure at admission is a risk factor for fetal heart rate changes after initial dosing of a labor epidural: a retrospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Oct;209(4):382.e1-8. doi: 10.1016/j.ajog.2013.05.049. Epub 2013 Jun 13.
- Vricella LK, Louis JM, Mercer BM, Bolden N. Epidural-associated hypotension is more common among severely preeclamptic patients in labor. Am J Obstet Gynecol. 2012 Oct;207(4):335.e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2012.07.029.
- Auler JO Jr, Torres ML, Cardoso MM, Tebaldi TC, Schmidt AP, Kondo MM, Zugaib M. Clinical evaluation of the flotrac/Vigileo system for continuous cardiac output monitoring in patients undergoing regional anesthesia for elective cesarean section: a pilot study. Clinics (Sao Paulo). 2010 Jun;65(8):793-8. doi: 10.1590/s1807-59322010000800009.
- Convertino VA, Cooke WH, Holcomb JB. Arterial pulse pressure and its association with reduced stroke volume during progressive central hypovolemia. J Trauma. 2006 Sep;61(3):629-34. doi: 10.1097/01.ta.0000196663.34175.33.
- Convertino VA, Ryan KL, Rickards CA, Salinas J, McManus JG, Cooke WH, Holcomb JB. Physiological and medical monitoring for en route care of combat casualties. J Trauma. 2008 Apr;64(4 Suppl):S342-53. doi: 10.1097/TA.0b013e31816c82f4.
- Vricella LK, Louis JM, Mercer BM, Bolden N. Impact of morbid obesity on epidural anesthesia complications in labor. Am J Obstet Gynecol. 2011 Oct;205(4):370.e1-6. doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.085. Epub 2011 Jun 29.
- ACOG Practice Bulletin No. 106: Intrapartum fetal heart rate monitoring: nomenclature, interpretation, and general management principles. Obstet Gynecol. 2009 Jul;114(1):192-202. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181aef106. No abstract available.
- Lappen JR, Myers SA, Bolen N, Mercer BM, Chien EKS. Maternal Pulse Pressure and the Risk of Postepidural Complications: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2017 Dec;130(6):1366-1376. doi: 10.1097/AOG.0000000000002326. Erratum In: Obstet Gynecol. 2018 Mar;131(3):604.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- IRB15-00366
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Lactaat Ringer's
-
ARC Medical Devices Inc.VoltooidVeiligheid en verdraagbaarheid bij gezonde vrijwilligersCanada
-
St. Luke's Hospital, Chesterfield, MissouriOnbekendAtheroscleroseVerenigde Staten
-
Han Xu, M.D., Ph.D., FAPCR, Sponsor-Investigator...PPDActief, niet wervend
-
NorthShore University HealthSystemMedical College of Wisconsin; University of Utah; Advocate Health Care; Allina Health...Beëindigd
-
University of ZurichOnbekendBrandwondenZwitserland
-
Second Affiliated Hospital, School of Medicine,...Jinhua People's Hospital; Jinhua Municipal Central Hospital; Yiwu Central Hospital en andere medewerkersWerving
-
The University of Texas at ArlingtonVoltooidHart-en vaatziekten | Vasodilatatie | Cardiovasculaire risicofactorVerenigde Staten