Seladelpar (MBX-8025) bij proefpersonen met primaire biliaire cholangitis (PBC)

Experimenteel: MBX-8025 (2mg)

MBX-8025 2 mg capsule eenmaal daags

Geneesmiddel: MBX-8025 2 mg-capsule

Eerste behandeling van 8 weken:

• MBX-8025 2 mg

Verlenging:

De 2 mg-groep zal worden gestart nadat de veiligheids- en werkzaamheidsbeoordeling van de 5 mg- en de 10 mg-groepen is voltooid.

Proefpersonen zullen in eerste instantie de extensie binnengaan op hun toegewezen dosis. De dosis kan omhoog of omlaag worden getitreerd na beoordeling van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de eerste 8 weken van de behandeling. Tijdens de verlenging kan de dosis van een proefpersoon opnieuw worden aangepast om redenen van veiligheid of werkzaamheid.

Andere namen:

• MBX-8025
• seladepar

Experimenteel: MBX-8025 (5 mg)

MBX-8025 5 mg capsule eenmaal daags

Geneesmiddel: MBX-8025 5 mg-capsule

Eerste behandeling van 8 weken:

• MBX-8025 5 mg

Verlenging:

Proefpersonen zullen in eerste instantie de extensie binnengaan op hun toegewezen dosis. De dosis kan omhoog of omlaag worden getitreerd na beoordeling van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de eerste 8 weken van de behandeling. Tijdens de verlenging kan de dosis van een proefpersoon opnieuw worden aangepast om redenen van veiligheid of werkzaamheid.

Andere namen:

• MBX-8025
• seladepar

Experimenteel: MBX-8025 (10mg)

MBX-8025 10 mg capsule eenmaal daags

Geneesmiddel: MBX-8025 10 mg-capsule

Eerste behandeling van 8 weken:

• MBX-8025 10 mg

Verlenging:

Proefpersonen zullen in eerste instantie de extensie binnengaan op hun toegewezen dosis. De dosis kan omhoog of omlaag worden getitreerd na beoordeling van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de eerste 8 weken van de behandeling. Tijdens de verlenging kan de dosis van een proefpersoon opnieuw worden aangepast om redenen van veiligheid of werkzaamheid.

Andere namen:

• MBX-8025
• seladepar

Relatieve verandering ten opzichte van baseline in serum alkalische fosfatase (ALP) in week 8

Relatieve verandering ten opzichte van baseline in serum-ALP-waarden in week 8 (eindpunt). De gemodificeerde Intent-to-Treat (mITT)-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden. n, geeft het aantal onderwerpen aan dat evalueerbaar is voor de respectievelijke tijdstippen

Absolute verandering ten opzichte van baseline in serum alkalische fosfatase (ALP) in week 12 en week 52

Absolute verandering in ALP vanaf baseline tot week 12 en 52 De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie bij behandeling hadden.

Verandering in aspartaataminotransferase (AST) van baseline tot 12 weken en 52 weken

Verandering ten opzichte van baseline in AST-niveaus op het eindpunt werd gemeld. De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Verandering in Alanine Aminotransferase (ALT) van baseline tot 12 weken en 52 weken

Verandering ten opzichte van baseline in ALAT-spiegels op het eindpunt werd gemeld. De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Verandering in gamma-glutamyltransferase (GGT) van baseline tot 12 weken en 52 weken

Verandering ten opzichte van baseline in GGT-niveaus op het eindpunt werd gemeld. De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Verandering in bilirubine - totaal bilirubine (tbc) vanaf baseline tot 12 weken en 52 weken

Verandering ten opzichte van baseline in tbc-niveaus op het eindpunt wordt gerapporteerd. De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Percentage deelnemers voldoet aan samengestelde eindpuntcriteria van ALP en totaal bilirubine

Deelnemer voldoet aan samengesteld eindpunt wordt gedefinieerd door deelnemer voldoet aan alle volgende criteria:

• ALP < 1,67 × bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine binnen de normale limiet
• > 15% afname van ALP

Eindpunt van alkalische fosfatase en totaal bilirubine per bezoek (mITT-populatie)

Percentage deelnemers voldoet aan gepubliceerde PBC-responscriteria - Paris I

Percentage deelnemers met respons op basis van de Paris I-risicoscore werd gedefinieerd als ALP kleiner dan of gelijk aan (≤) 3x ULN en aspartaataminotransferase (AST) kleiner dan of gelijk aan (≤) 2 x ULN en totaal bilirubine ≤ 1 mg/dl .

De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Percentage deelnemers voldoet aan gepubliceerde PBC-responscriteria - Paris II

Het percentage deelnemers met respons op basis van de Paris II-risicoscore werd gedefinieerd als ALP≤1,5xULN en AST≤1,5xULN en totaal bilirubine ≤ 1 mg/dL.

De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Percentage deelnemers voldoet aan gepubliceerde PBC-responscriteria - Toronto I

Percentage deelnemers met respons op basis van Toronto I-risicoscore gedefinieerd als ALP ≤ 1,67 x ULN. De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

UK-PBC Risicoscore Waarde

De UK-PBC-risicoscore op het eindpunt wordt gedefinieerd door het gemiddelde procentuele risico dat een PBC-patiënt die wordt behandeld met ursodeoxycholzuur (UDCA) leverfalen ontwikkelt waarvoor een levertransplantatie nodig is binnen 5, 10 en 15 jaar na de diagnose. Hoe hoger de score kan duiden op een hoger risico op overlijden of levende transplantatie. Gebruikte formule voor UK-PBC risicoscore = 1- 0,982 ^EXP(0,0287854*(ALP12 x ULN-1.722136304) - 0.0422873*(((TA12 xULN/10)^-1) - 8.675729006) + 1.4199 * (LN(BIL12 x ULN/10)+2.709607778)-1.960303*(Albumin x LLN-1.17673001)-0.4161954*(bloedplaatjes x LLN-1.873564875)). Waar, Baseline overlevingsfunctie = 0,982, 0,941 en 0,893 voor respectievelijk 5 jaar, 10 jaar en 15 jaar. ALP12, TA12 en BIL12 verwijzen respectievelijk naar de ALP, transaminasen (ALT, AST) en totale bilirubine-beoordelingen. De gemodificeerde Intent-to-Treat (mITT)-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Verandering ten opzichte van baseline in Pruritus Visual Analog Score (VAS) in week 12 en week 52

VAS is de veelgebruikte grafische tool voor zelfrapportage van jeukintensiteit bij patiënten. VAS is een eenvoudig te gebruiken, gevalideerd, betrouwbaar en breed toepasbaar hulpmiddel dat de impact van jeuk op de kwaliteit van leven niet bepaalt. Het bestaat uit een horizontale lijn van 100 mm met het label "geen symptoom" aan de linkerkant en "ergst denkbare symptoom" aan de rechterkant. Op basis van de intensiteit van de jeuk wordt de patiënt geïnstrueerd om een ​​verticale lijn op de horizontale schaal te trekken met een bereik [VAS-waarden (eenheid: mm) van 0 tot 100, waarbij 0 staat voor "geen jeuk" en 100 voor "ergst mogelijke jeuk". ].

De gemodificeerde Intent-to-Treat (mITT)-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Verandering ten opzichte van baseline in PBC-40 kwaliteit van leven (QoL) in week 12 en week 52

De PBC-40 KvL-vragenlijst is een ziektespecifiek gezondheidsgerelateerd hulpmiddel dat is ontwikkeld voor het meten van het psychometrische profiel bij PBC-patiënten. Het heeft 10 domeinen en 43 vragen die relevant zijn voor PBC, waaronder cognitieve, sociale, emotionele functie, vermoeidheid, jeuk en andere symptomen. Vragen in domeinen: 1) spijsvertering en dieet (vragen 1-3); 2) ervaringen (vragen 4-7); 3) jeuk (vragen 8-10); 4) vermoeidheid (vragen 11-18); 5) inspanning en planning (vragen 19-21); 6) geheugen en concentratie (vragen 22-27); 7) gevolgen voor u als persoon (vragen 28-33); 8) invloed op uw sociale leven (vragen 34-37); 9) algehele impact op uw leven (vragen 38-40); 10) algemene gezondheid en welzijn (vragen A-C). Binnen een domein worden items gescoord van 1 tot 5 en de individuele itemscores worden opgeteld om een ​​totale domeinscore te geven. Hoge scores vertegenwoordigen hoge impact en lage scores lage impact van PBC op KvL (mITT-populatie).

Percentage deelnemers voldoet aan gepubliceerde PBC-responscriteria - Barcelona

Percentage deelnemers met respons op basis van Barcelona-risicoscores werd gedefinieerd als normalisatie van ALP of een afname van ALP ≥ 40%. De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis studiegeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Absolute verandering in MELD-score van baseline tot 12 weken en 52 weken

Verandering vanaf baseline tot 12 weken en 52 weken in model voor eindstadium leverziekte (MELD)-score (mITT-populatie) De MELD-score varieert van 6 tot 40 en is een maat voor hoe ernstig de leverziekte van een patiënt is. Hoe hoger de score, hoe groter de kans dat de patiënten een levertransplantatie nodig hebben. Een berekende prognostische risicofactor die wordt gebruikt om de mogelijke noodzaak van een levertransplantatie te beoordelen.

MELD(i)-score = 10*[0,957*ln(creatinine mg/dl) + 0,378*ln(totaal bilirubine mg/dl) + 1,120*ln (INR) + 0,643].

Als MELD(i) kleiner is dan of gelijk is aan 11, dan is MELD = MELD(i). Als MELD(i) groter is dan 11, dan is MELD = MELD(i) + (1,32 *(137 - (Na)) - (0,033*MELD(i)*(137 - Na))

Verandering in GLOBE PBC-score van baseline tot 12 weken en 52 weken

Verandering van baseline naar 12 weken en 52 weken in Global PBC Study Group (GLOBE)-score (mITT-populatie)

De GLOBE-score is een gevalideerd risicobeoordelingsinstrument dat een schatting geeft van de transplantatievrije overleving van patiënten met PBC. Het is ontwikkeld door de Global PBC Study Group met behulp van het Cox-regressiemodel bij meer dan 4.000 patiënten met PBC. Een lagere GLOBE-score voorspelt een lager risico. Het wordt berekend uit de volgende vergelijking:

GLOBE-score = (0,044378 * leeftijd + 0,93982 * LN(totaal bilirubine/ULN) +(0,335648 * LN(alkalische fosfatase/ULN)) - 2,266708 * albumine /LLN -0,002581 * aantal bloedplaatjes per 109/L) + 1,216865

Deelnemers Voldoen aan Rotterdamse Criteria

deelnemers met respons op basis van Rotterdam-criteria in week 12 en 52 Rotterdam gepubliceerde PBC-responscriteria per bezoek (mITT-populatie) Rotterdam-criteria: vroeg (normaal totaal bilirubine en normaal albumine), matig gevorderd (ofwel abnormaal albumine of abnormaal totaal bilirubine) en gevorderd (zowel abnormaal albumine als abnormaal totaal bilirubine). Van vroeg stadium tot matig stadium en tot gevorderd stadium, het wordt steeds erger in abnormaliteit.

Percentage deelnemers voldoet aan samengesteld eindpunt van AP en totaal bilirubinecriteria in week 12 en week 52

Percentage deelnemers met respons gedefinieerd door samengesteld eindpunt (ALP < 1,67 * bovengrens van normaal [ULN] op eindpunt, totaal bilirubine [BIL] binnen normale limieten op eindpunt en groter dan gelijk aan [≥ 15% ALP-reductie) vanaf baseline tot week 12 en week 52 De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie van de behandeling hadden.

Procentuele verandering in serum alkalische fosfatase (ALP)

Procentuele verandering in ALP vanaf baseline tot week 12 en 52 De mITT-analyseset omvatte alle gerandomiseerde proefpersonen met bevestigde PBC die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel kregen en ten minste één post-baseline ALP-evaluatie tijdens de behandeling hadden.