Seladelpar (MBX-8025) hos personer med primær biliær kolangitis (PBC)

Eksperimentel: MBX-8025 (2 mg)

MBX-8025 2 mg kapsel én gang dagligt

Medicin: MBX-8025 2 mg kapsel

Indledende 8 ugers behandling:

• MBX-8025 2 mg

Udvidelse:

2 mg-gruppen vil blive startet, efter at sikkerheds- og effektgennemgang af 5 mg- og 10 mg-grupperne er afsluttet.

Forsøgspersoner vil i første omgang indtaste forlængelsen på deres tildelte dosis. Dosis kan blive op- eller nedtitreret efter gennemgang af sikkerheds- og effektdata i de første 8 ugers behandling. Under forlængelsen kan en persons dosis justeres igen af ​​sikkerheds- eller effektivitetsmæssige årsager.

Andre navne:

• MBX-8025
• seladelpar

Eksperimentel: MBX-8025 (5 mg)

MBX-8025 5 mg kapsel én gang dagligt

Medicin: MBX-8025 5 mg kapsel

Indledende 8 ugers behandling:

• MBX-8025 5 mg

Udvidelse:

Forsøgspersoner vil i første omgang indtaste forlængelsen på deres tildelte dosis. Dosis kan blive op- eller nedtitreret efter gennemgang af sikkerheds- og effektdata i de første 8 ugers behandling. Under forlængelsen kan en persons dosis justeres igen af ​​sikkerheds- eller effektivitetsmæssige årsager.

Andre navne:

• MBX-8025
• seladelpar

Eksperimentel: MBX-8025 (10 mg)

MBX-8025 10 mg kapsel én gang dagligt

Medicin: MBX-8025 10 mg kapsel

Indledende 8 ugers behandling:

• MBX-8025 10 mg

Udvidelse:

Forsøgspersoner vil i første omgang indtaste forlængelsen på deres tildelte dosis. Dosis kan blive op- eller nedtitreret efter gennemgang af sikkerheds- og effektdata i de første 8 ugers behandling. Under forlængelsen kan en persons dosis justeres igen af ​​sikkerheds- eller effektivitetsmæssige årsager.

Andre navne:

• MBX-8025
• seladelpar

Relativ ændring fra baseline i serum alkalisk fosfatase (ALP) i uge 8

Relativ ændring fra baseline i serum-ALP-niveauer ved uge 8 (endepunkt). Det modificerede Intent-to-Treat-analysesæt (mITT) inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling. n, angiver antallet af emner, der kan evalueres for de respektive tidspunkter

Absolut ændring fra baseline i serum alkalisk fosfatase (ALP) i uge 12 og uge 52

Absolut ændring i ALP fra baseline til uge 12 og 52. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én studielægemiddeldosis og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Ændring i aspartataminotransferase (AST) fra baseline til 12 uger og 52 uger

Ændring fra baseline i ASAT-niveauer ved endepunktet blev rapporteret. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Ændring i alaninaminotransferase (ALT) fra baseline til 12 uger og 52 uger

Ændring fra baseline i ALAT-niveauer ved endepunktet blev rapporteret. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Ændring i gamma-glutamyl transferase (GGT) fra baseline til 12 uger og 52 uger

Ændring fra baseline i GGT-niveauer ved endepunktet blev rapporteret. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Ændring i bilirubin - total bilirubin (TB) fra baseline til 12 uger og 52 uger

Ændring fra baseline i TB-niveauer ved endepunktet rapporteres. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Procentdel af deltagere opfylder sammensatte endepunktskriterier for ALP og total bilirubin

Deltager opfylder sammensat endepunkt er defineret ved, at deltager opfylder alle følgende kriterier:

• ALP < 1,67 × øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin inden for normal grænse
• > 15 % fald i ALP

Slutpunkt for alkalisk fosfatase og total bilirubin ved besøg (mITT-population)

Procentdel af deltagere opfylder offentliggjorte PBC Response Criteria - Paris I

Procentdel af deltagere med respons baseret på Paris I risikoscore blev defineret som ALP mindre end eller lig med (≤) 3x ULN og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med (≤) 2 x ULN og Total Bilirubin ≤ 1 mg/dL .

mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Procentdel af deltagere opfylder offentliggjorte PBC Response Criteria - Paris II

Procentdel af deltagere med respons baseret på Paris II risikoscore blev defineret som ALP≤1,5xULN og AST≤1,5xULN og total bilirubin ≤ 1 mg/dL.

mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Procentdel af deltagere opfylder offentliggjorte PBC Response Criteria - Toronto I

Procentdel af deltagere med respons baseret på Toronto I risikoscore defineret som ALP ≤ 1,67 x ULN. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

UK-PBC Risk Score Værdi

UK-PBC Risk Score ved endpoint er defineret ved den gennemsnitlige procentvise risiko for, at en PBC-patient behandlet med ursodeoxycholsyre (UDCA) vil udvikle leversvigt, der kræver levertransplantation, inden for 5, 10 og 15 år efter diagnosen. Jo højere score kan indikere højere risiko for død eller levende transplantation. Formel brugt til UK-PBC risikoscore = 1- 0,982 ^EXP(0,0287854*(ALP12 x ULN-1,722136304) - 0,0422873*(((TA12 xULN/10)^-1) - 8,675729006) + 1,4199 * (LN(BIL12 x ULN/10)+2,7096077680)min. x LLN-1,17673001)-0,4161954*(Blodplade x LLN-1.873564875)). Hvor, baseline overlevende funktion = 0,982, 0,941 og 0,893 i henholdsvis 5 år, 10 år og 15 år. ALP12, TA12 og BIL12 refererer til henholdsvis ALP, transaminaser (ALT, AST) og total bilirubin vurderinger. Det modificerede Intent-to-Treat-analysesæt (mITT) inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Ændring fra baseline i pruritus Visual Analog Score (VAS) i uge 12 og uge 52

VAS er det almindeligt anvendte grafiske værktøj til selvrapportering af kløeintensitet hos patienter. VAS er et brugervenligt, valideret, pålideligt og bredt anvendeligt værktøj, der ikke bestemmer kløens indvirkning på livskvaliteten. Den består af en 100 mm vandret linje mærket som "ingen symptom" i venstre ende og "værst tænkelige symptom" i højre ende. Baseret på kløens intensitet instrueres patienten i at tegne en lodret linje på den vandrette skala med et område [VAS-værdier (enhed: mm) fra 0 til 100, hvor 0 repræsenterer "ingen kløe" og 100 "værst mulig kløe" ].

Det modificerede Intent-to-Treat-analysesæt (mITT) inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Ændring fra baseline i PBC-40 livskvalitet (QoL) i uge 12 og uge 52

PBC-40 QoL-spørgeskemaet er et sygdomsspecifikt sundhedsrelateret værktøj udviklet til at måle den psykometriske profil hos PBC-patienter. Det har 10 domæner og 43 spørgsmål, der er relevante for PBC, inklusive kognitive, sociale, følelsesmæssige funktioner, træthed, kløe og andre symptomer. Spørgsmål i domæner: 1) fordøjelse og kost (spørgsmål 1-3); 2) oplevelser (spørgsmål 4-7); 3) kløe (spørgsmål 8-10); 4) træthed (spørgsmål 11-18); 5) indsats og planlægning (spørgsmål 19-21); 6) hukommelse og koncentration (spørgsmål 22-27); 7) påvirker dig som person (spørgsmål 28-33); 8) påvirker dit sociale liv (spørgsmål 34-37); 9) overordnet indflydelse på dit liv (spørgsmål 38-40); 10) generel sundhed og velvære (spørgsmål A-C). Inden for et domæne scores emner fra 1 til 5, og de enkelte emnescores summeres for at give en samlet domænescore. Høje scores repræsenterer høj effekt og lav score lav indvirkning af PBC på QoL (mITT Population).

Procentdel af deltagere opfylder offentliggjorte PBC Response Criteria - Barcelona

Procentdel af deltagere med respons baseret på Barcelona risikoscore blev defineret som normalisering af ALP eller et fald i ALP ≥ 40 %. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Absolut ændring i MELD-score fra baseline til 12 uger og 52 uger

Ændring fra baseline til 12 uger og 52 uger i Model for End-stage Lever Disease (MELD)-score (mITT-population) MELD-scoren varierer fra 6 til 40 og er et mål for, hvor alvorlig en patients leversygdom er. Jo højere score, jo mere sandsynligt vil patienterne have behov for en levertransplantation. En beregnet prognostisk risikofaktor, der bruges til at vurdere det potentielle behov for en levertransplantation.

MELD(i)-score = 10*[0,957*ln(kreatinin mg/dL) + 0. 378*ln(total bilirubin mg/dL) + 1,120*ln (INR) + 0,643].

Hvis MELD(i) er mindre end eller lig med 11, så er MELD = MELD(i). Hvis MELD(i) er større end 11, så er MELD = MELD(i) + (1,32 *(137 - (Na)) - (0,033*MELD(i)*(137 - Na))

Ændring i GLOBE PBC-score fra baseline til 12 uger og 52 uger

Ændring fra baseline til 12 uger og 52 uger i Global PBC Study Group (GLOBE) score (mITT Population)

GLOBE-scoren er et valideret risikovurderingsværktøj, der giver et skøn over transplantationsfri overlevelse for patienter med PBC. Det blev udviklet af Global PBC Study Group ved hjælp af Cox regressionsmodel på over 4.000 patienter med PBC. Lavere GLOBE-score forudsiger lavere risiko. Det er beregnet ud fra følgende ligning:

GLOBE score = (0,044378 * alder + 0,93982 * LN(total bilirubin/ULN) +(0,335648 * LN(alkalisk fosfatase/ULN)) - 2,266708 * albumin/LLN -0,002581 * 1 blodpladeantal 052/6 pr.

Deltagerne opfylder Rotterdam-kriterierne

deltagere med respons baseret på Rotterdam-kriterier i uge 12 og 52. Rotterdam Publicerede PBC-responskriterier ved besøg (mITT-population) Rotterdam-kriterier: Tidlig (normalt totalt bilirubin og normalt albumin), Moderat fremskreden (enten unormalt albumin eller unormalt totalt bilirubin) og avanceret (både unormalt albumin og unormalt totalt bilirubin). Fra tidligt stadium til moderat stadium og til avanceret stadium bliver det værre og værre i abnormitet.

Procentdel af deltagere opfylder det sammensatte endepunkt af AP- og total bilirubinkriterier i uge 12 og uge 52

Procentdel af deltagere med respons defineret ved sammensat endepunkt (ALP< 1,67 * øvre grænse for normal [ULN] ved endepunkt, total bilirubin [BIL] inden for normale grænser ved endepunkt og større end lig med [≥] 15 % ALP-reduktion) fra baseline til uge 12 og uge 52 mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.

Procentvis ændring i serum alkalisk fosfatase (ALP)

Procentvis ændring i ALP fra baseline til uge 12 og 52. mITT-analysesættet inkluderede alle randomiserede forsøgspersoner med bekræftet PBC, som modtog mindst én studielægemiddeldosis og havde mindst én post-baseline ALP-evaluering under behandling.