Werkzaamheid van angiotensine-receptorblokker na aortaklepinterventie voor aorta-STenOsis: een gerandomiseerde mulTi-cEntrische dubbelblinde fase II-studie (ARISTOTE)

Aortastenose (AS) is de meest voorkomende hartklepaandoening in westerse landen, met een toenemende prevalentie. Recente richtlijnen bevelen aortaklepinterventie aan (chirurgische aortaklepvervanging [SAVR] of transcatheter aortaklepvervanging [TAVR]) bij ernstige AS, zodra symptomen of linkerventrikeldisfunctie (LV) optreden, om de klinische uitkomst te verbeteren en LV-massa te bereiken (LVM) regressie. De hoogste hoeveelheid LVM-regressie wordt verkregen tijdens het eerste jaar. Desalniettemin is er heterogeniteit in LV-remodellering en wordt residuele LV-hypertrofie geassocieerd met een slechtere postoperatieve verbetering van de hartfunctie en morfologie. Onvolledige regressie van LV-hypertrofie 12 maanden na SAVR is een krachtige voorspeller van een ongunstig resultaat. Toch zou het gebruik van specifieke farmacologische therapie om postoperatieve LVM-regressie te verbeteren een aantrekkelijke therapeutische optie kunnen zijn na aortaklepinterventie.

Renine-angiotensine-aldosteronsysteemblokkers (RAASb) en meer in het bijzonder angiotensine-II-receptorblokkers (ARB's) zijn efficiënt in het verminderen van LVM bij hypertensieve patiënten, zoals benadrukt door verschillende meta-analyses. Bovendien verbeteren ARB's myocardrelaxatie, diastolische functie, verminderde hypertrofie en kunnen ze antifibrotische effecten hebben. In een recente retrospectieve studie van onze groep werd het voorschrijven van RAASb na SAVR geassocieerd met een verhoogde overleving, maar bevestiging door middel van een gerandomiseerde studie is verplicht. In een prospectief gerandomiseerd single-center onderzoek was het gebruik van candesartan geassocieerd met zowel LV- als LA-remodellering in vergelijking met de conventionele behandeling. Desalniettemin zijn deze resultaten gebaseerd op echocardiografische gegevens, wat niet de gouden standaard is voor de beoordeling van cardiale remodellering, en er is geen placebo of actieve comparator getest om de impact van ARB's bij deze patiënten te controleren.

Het primaire doel van deze fase II-studie is het onderzoeken van de werkzaamheid van valsartan, postoperatief geïntroduceerd, in vergelijking met placebo, op 1-jarige veranderingen in geïndexeerde LVM, zoals beoordeeld door CMR, bij patiënten die een aortaklepinterventie (SAVR of TAVR) ondergaan voor ZOALS.

De secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van de werkzaamheid van valsartan vs. placebo in termen van eenjarige veranderingen (verschil met baseline) in de hartfunctie en de cardiale morfologie, eenjarige inspanningscapaciteit en eenjarige veranderingen in biomarkers gerelateerd aan de hartfunctie. Daarnaast zal ook de beoordeling van de veiligheid van valsartan als secundaire doelstelling worden beschouwd.

De ARISTOTE-studie is een multicenter prospectieve fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde studie met patiënten met de diagnose ernstige AS en een indicatie voor klepinterventie.

De actieve behandeling is valsartan, een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist.

Patiënten worden gerandomiseerd tussen 2 groepen (valsartan versus placebo) en de behandeling wordt gestart (80 mg per dag) 5 ± 4 dagen na de aortaklepinterventie. De vergelijkende behandeling zal een placebo zijn; tabletten van valsartan en placebo hebben een vergelijkbaar uiterlijk en toedieningswijze. De patiënt in de controlegroep krijgt een placebo volgens hetzelfde protocol als de valsartangroep.

De patiënten zullen zorgvuldig worden gecontroleerd en eventuele bijwerkingen zullen worden verzameld. De dosis zal worden verhoogd tot 160 mg per dag 13 ± 2 dagen na aortaklepinterventie en, indien goed verdragen, gedurende de resterende periode van het onderzoek. De tolerantie zal regelmatig worden beoordeeld en de dosis zal worden aangepast volgens een vooraf gespecificeerd algoritme.