De haalbaarheid en klinische werkzaamheid van atezolizumab-consolidatiebehandeling bij hoogrisico (IPI> 2) DLBCL (HO151DLBCL)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18-75 (inclusief) jaar
• Patiënten met een bevestigde histologische diagnose van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL-NOS) op basis van een representatief histologisch monster volgens de classificatie van de World Health Association (WHO), revisie 2016
• Ann Arbor stadia II-IV
• WHO-prestatiestatus 0 - 1
• International Prognostic Index (IPI) ≥ 3 bij diagnose
• Volledige metabole remissie (Deauville 1-3) na 6-8 cycli van R-CHOP volgens de criteria van Lugano

Van belang:

1. Rituximab kan intraveneus of subcutaan zijn toegediend. Een biosimilar van rituximab is mogelijk gebruikt toen het werd goedgekeurd voor de indicatie DLBCL.
2. Patiënten moeten ten minste 6 cycli R-CHOP hebben gekregen. Dosisverlagingen voor vincristine zijn toegestaan ​​tijdens R-CHOP. Dosisverlagingen vanwege beenmergtoxiciteit zijn toegestaan, maar mogen niet meer bedragen dan >15% van de cumulatieve dosis doxorubicine en cyclofosfamide.
3. Profylaxe van het centrale zenuwstelsel (MTX) door middel van intrathecale therapie of IV is toegestaan.
4. Fludeoxyglucose Positronemissietomografie (18F-FDG-PET)-scan had 4-8 weken na de laatste inductiecyclus moeten worden gemaakt

5. Histologisch bevestigde fout-positieve EoT PET-scans komen in aanmerking.

   • Negatieve zwangerschapstest bij binnenkomst in de studie
   • Patiënt is bereid en in staat om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens en tot 5 maanden na de laatste protocolbehandeling.
   • Patiënt is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

   Uitsluitingscriteria:

   Diagnose

   • Alle histopathologische diagnoses anders dan DLBCL-NOS volgens de WHO-classificatie, herziening 2016, inclusief:

   - Hooggradig B-cellymfoom met een dubbele/driedubbele translocatie met MYC, BCL2 en/of BCL6. Houd er rekening mee dat patiënten met een geïsoleerde MYC-translocatie of een geïsoleerde BCL2-translocatie of een geïsoleerde BCL-6-translocatie in aanmerking komen (single hit translocatie).

   • Testiculair grootcellig B-cellymfoom
   • Primair mediastinaal B-cellymfoom
   • Getransformeerd indolent lymfoom
   • Lymfoproliferatieve aandoening na transplantatie

   Orgaan disfunctie

   • Klinische tekenen van ernstige longdisfunctie
   • Klinische tekenen van hartfalen (New York Heart Association (NYHA) classificatie II-IV)
   • Symptomatische coronaire hartziekte of hartritmestoornissen die niet goed onder controle zijn met medicatie.
   • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
   • Significante nierfunctiestoornis (serumcreatinine ≥ 150 umol/l of klaring ≤ 30 ml/min

   Creatinineklaring (CrCl) kan worden berekend met de Cockcroft-Gault-formule:

   CrCl = (140 - leeftijd [in jaren]) x gewicht [kg] (x 0,85 voor vrouwen)/(0,815 x serumcreatinine [μmol/L])

   • Ontoereikende hematologische functie: hemoglobine < 5,5 mmol/L Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0x10↑9/L of bloedplaatjes < 75x10↑9/L

   • Tekenen of bekende voorgeschiedenis van bloedingsstoornis.
   • Significante leverdisfunctie (totaal bilirubine ≥ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of transaminasen ≥ 2,5 x ULN), tenzij gerelateerd aan het syndroom van Gilbert.
   • Klinische tekenen van ernstige cerebrale disfunctie
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde toevallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische beperkingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld en een negatieve invloed hebben op de naleving van de onderzoeksgeneesmiddelen
   • Grote operatie in de afgelopen 4 weken

   Bekende of vermoede infectie • Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie of een ernstige infectie-episode die behandeling met intraveneuze antibiotica of ziekenhuisopname binnen 4 weken na het begin van cyclus 1 vereist. Vermoedelijke actieve of latente tuberculose moet worden worden bevestigd door een positieve interferon-gamma (IFN-γ)-afgiftetest

   • Patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn

   • Actieve chronische hepatitis B- of C-infectie
   • Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de datum van registratie of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 5 maanden na stopzetting van atezolizumab

   Auto-immuunziekte • Elke actieve of voorgeschiedenis van gedocumenteerde auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

   De volgende uitzonderingen zijn toegestaan: Patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie of diabetes mellitus type 1 die stabiel worden behandeld.

   • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis per computertomografie (CT)-scan van de borst bij screening.
   • Patiënten met ongecontroleerde astma of allergie, die systemische behandeling met steroïden nodig hebben
   • Regelmatige behandeling met corticosteroïden binnen de 4 weken voorafgaand aan de registratiedatum, tenzij toegediend voor andere indicaties dan NHL in een dosis gelijk aan < 30 mg/dag prednison/prednisolon

   Algemeen

   • Ernstige onderliggende medische aandoeningen, die het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek kunnen belemmeren (bijv. aanhoudende infectie, ongecontroleerde diabetes mellitus, maagzweren, actieve auto-immuunziekte)

   • Huidige deelname aan een andere klinische studie die deze studie verstoort

   • Voorgeschiedenis van actieve kanker gedurende de afgelopen 5 jaar, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, stadium 0 cervicaal carcinoom of carcinoma in situ (waarvoor geen systemische behandeling geïndiceerd was)

   • Levensverwachting < 6 maanden

   • Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat

   Voorafgaande behandeling

   • Voorafgaande behandeling met Atezolizumab, of anti-geprogrammeerde celdood proteïne-1 (anti PD-1) of PDL-1 antilichamen.
   • Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA4-therapeutische antilichamen.
   • Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN, interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.
   • Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF) binnen 2 weken voorafgaand aan de registratiedatum; inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden zijn toegestaan.