Viabilidad y eficacia clínica del tratamiento de consolidación con atezolizumab en LDCBG de alto riesgo (IPI > 2) (HO151DLBCL)

Criterios de inclusión:

• Edad 18-75 (inclusive) años
• Pacientes con un diagnóstico histológico confirmado de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL-NOS) basado en una muestra histológica representativa según la clasificación de la Asociación Mundial de la Salud (OMS), revisión 2016
• Etapas II-IV de Ann Arbor
• Estado funcional de la OMS 0 - 1
• Índice de pronóstico internacional (IPI) ≥ 3 en el momento del diagnóstico
• Remisión metabólica completa (Deauville 1-3) tras 6-8 ciclos de R-CHOP según criterios de Lugano

De nota:

1. Rituximab se puede haber administrado por vía intravenosa o por vía subcutánea. Es posible que se haya utilizado un biosimilar de rituximab cuando esté aprobado para la indicación de DLBCL.
2. Los pacientes deberían haber recibido al menos 6 ciclos de R-CHOP. Se permiten reducciones de dosis de vincristina durante R-CHOP. Se permiten reducciones de dosis debido a la toxicidad de la médula ósea, pero no pueden exceder > 15 % de la dosis acumulada de doxorrubicina y ciclofosfamida.
3. Se permite la profilaxis del sistema nervioso central (MTX) por terapia intratecal o IV.
4. Se debe haber realizado una tomografía por emisión de positrones con fludesoxiglucosa (18F-FDG-PET) de 4 a 8 semanas después del último ciclo de inducción

5. Son elegibles las tomografías PET EoT positivas falsas confirmadas histológicamente.

   • Prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio
   • La paciente desea y puede usar métodos anticonceptivos adecuados durante y hasta 5 meses después del último protocolo de tratamiento.
   • El paciente es capaz de dar un consentimiento informado por escrito.

   Criterio de exclusión:

   Diagnóstico

   • Todos los diagnósticos histopatológicos distintos de DLBCL-NOS según la clasificación de la OMS, revisión 2016, incluidos:

   - Linfoma de células B de alto grado con translocación doble/triple con MYC, BCL2 y/o BCL6. Tenga en cuenta que los pacientes con una translocación MYC aislada o una translocación BCL2 aislada o una translocación BCL-6 aislada son elegibles (translocación de un solo golpe).

   • Linfoma testicular de células B grandes
   • Linfoma primario de células B del mediastino
   • Linfoma indolente transformado
   • Trastorno linfoproliferativo postrasplante

   Disfunción de órganos

   • Signos clínicos de disfunción pulmonar grave
   • Signos clínicos de insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la New York Heart Association (NYHA))
   • Arteriopatía coronaria sintomática o arritmias cardíacas no bien controladas con medicación.
   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
   • Disfunción renal significativa (creatinina sérica ≥ 150 umol/l o aclaramiento ≤ 30 ml/min)

   El aclaramiento de creatinina (CrCl) se puede calcular mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

   CrCl = (140 - edad [en años]) x peso [kg] (x 0,85 para mujeres)/(0,815 x creatinina sérica [μmol/L])

   • Función hematológica inadecuada: hemoglobina < 5,5 mmol/L Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0x10↑9/L o plaquetas < 75x10↑9/L

   • Signos o antecedentes conocidos de trastorno hemorrágico.
   • Disfunción hepática significativa (bilirrubina total ≥ 1,5x límite superior de la normalidad (LSN) o transaminasas ≥ 2,5 x LSN), a menos que esté relacionado con el síndrome de Gilbert.
   • Signos clínicos de disfunción cerebral severa
   • Pacientes con antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativa y que afecte negativamente el cumplimiento de los fármacos del estudio.
   • Cirugía mayor en las últimas 4 semanas

   Infección conocida o sospechada • Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del Ciclo 1. La sospecha de tuberculosis activa o latente debe confirmarse mediante un ensayo de liberación de interferón gamma (IFN-γ) positivo

   • Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

   • Infección crónica activa por hepatitis B o C
   • Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha de registro o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y durante un período de 5 meses después de la interrupción de atezolizumab

   Autoinmune • Cualquier enfermedad autoinmune documentada activa o con antecedentes, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, Síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

   Se permiten las siguientes excepciones: Pacientes con hipotiroidismo autoinmune o diabetes mellitus tipo 1 que estén en tratamiento estable.

   • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa por tomografía computarizada (TC) de tórax en la selección.
   • Pacientes con asma no controlada o alergia, que requieren tratamiento con esteroides sistémicos
   • Tratamiento regular con corticosteroides dentro de las 4 semanas previas a la fecha de registro, a menos que se administren para indicaciones distintas al LNH a una dosis equivalente a < 30 mg/día de prednisona/prednisolona

   General

   • Afecciones médicas subyacentes graves, que podrían afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo (p. infección en curso, diabetes mellitus no controlada, úlceras gástricas, enfermedad autoinmune activa)

   • Participación actual en otro ensayo clínico que interfiere con este ensayo

   • Antecedentes de cáncer activo durante los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma de cuello uterino en estadio 0 o carcinoma in situ (para los que no se indicó tratamiento sistémico)

   • Esperanza de vida < 6 meses

   • Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.

   Tratamiento previo

   • Tratamiento previo con Atezolizumab, o anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (anti PD-1) o PDL-1.
   • Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4.
   • Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN, interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del ciclo 1, día 1.
   • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF) dentro de las 2 semanas anteriores a la fecha de registro; Se permiten corticosteroides y mineralocorticoides inhalados.