Wykonalność i skuteczność kliniczna leczenia konsolidacyjnego atezolizumabem w grupie wysokiego ryzyka (IPI > 2) DLBCL (HO151DLBCL)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 18-75 (włącznie) lat
• Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem histologicznym chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL-NOS) na podstawie reprezentatywnego materiału histologicznego zgodnie z klasyfikacją Światowego Stowarzyszenia Zdrowia (WHO), wersja z 2016 r.
• Ann Arbor etapy II-IV
• Stan sprawności WHO 0 - 1
• Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (IPI) ≥ 3 w chwili rozpoznania
• Całkowita remisja metaboliczna (1-3 Deauville) po 6-8 cyklach R-CHOP według kryteriów Lugano

Nutowy:

1. Rytuksymab mógł być podawany dożylnie lub podskórnie. Biopodobny rytuksymab mógł być zastosowany, gdy został zatwierdzony do wskazania DLBCL.
2. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej 6 cykli R-CHOP. Podczas R-CHOP dozwolone jest zmniejszenie dawki winkrystyny. Zmniejszenie dawki ze względu na toksyczność szpiku kostnego jest dozwolone, ale nie może przekraczać >15% skumulowanej dawki doksorubicyny i cyklofosfamidu.
3. Dozwolona jest profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego (MTX) poprzez terapię dokanałową lub IV.
4. Fludeoksyglukozowa pozytonowa tomografia emisyjna (18F-FDG-PET) powinna być wykonana 4-8 tygodni po ostatnim cyklu indukcyjnym

5. Potwierdzone histologicznie fałszywie dodatnie skany EoT PET kwalifikują się.

   • Negatywny test ciążowy na początku badania
   • Pacjentka jest chętna i zdolna do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie i do 5 miesięcy po ostatnim protokole leczenia.
   • Pacjent jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę

   Kryteria wyłączenia:

   Diagnoza

   • Wszystkie rozpoznania histopatologiczne inne niż DLBCL-NOS zgodnie z klasyfikacją WHO, wersja 2016, w tym:

   - Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z podwójną/potrójną translokacją z MYC, BCL2 i/lub BCL6. Należy pamiętać, że kwalifikują się pacjenci z izolowaną translokacją MYC, izolowaną translokacją BCL2 lub izolowaną translokacją BCL-6 (translokacja pojedynczego trafienia).

   • Chłoniak z dużych komórek B jąder
   • Pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia
   • Transformowany chłoniak indolentny
   • Zespół limfoproliferacyjny po przeszczepie

   Dysfunkcja narządów

   • Objawy kliniczne ciężkiej dysfunkcji płuc
   • Objawy kliniczne niewydolności serca (klasyfikacja II-IV wg NYHA)
   • Objawowa choroba wieńcowa lub zaburzenia rytmu serca, które nie są dobrze kontrolowane lekami.
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Znaczące zaburzenia czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 150 umol/l lub klirens ≤ 30 ml/min

   Klirens kreatyniny (CrCl) można obliczyć ze wzoru Cockcrofta-Gaulta:

   CrCl = (140 - wiek [w latach]) x waga [kg] (x 0,85 dla kobiet)/(0,815 x kreatynina w surowicy [μmol/l])

   • Niewłaściwa czynność hematologiczna: hemoglobina < 5,5 mmol/l Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,0x10↑9/l lub płytki krwi < 75x10↑9/l

   • Oznaki lub znana historia zaburzenia krzepnięcia krwi.
   • Znaczące zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub aminotransferaz ≥ 2,5 x GGN), o ile nie jest związane z zespołem Gilberta.
   • Objawy kliniczne ciężkiej dysfunkcji mózgu
   • Pacjenci z niekontrolowanymi napadami drgawkowymi w wywiadzie, zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego lub niepełnosprawnością psychiczną uznaną przez badacza za istotną klinicznie i niekorzystnie wpływającą na przestrzeganie zaleceń dotyczących badanych leków
   • Poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni

   Znana lub podejrzewana infekcja • Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia cyklu 1. Podejrzenie czynnej lub utajonej gruźlicy wymaga potwierdzić pozytywnym wynikiem testu uwalniania interferonu gamma (IFN-γ).

   • Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).

   • Aktywne przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C
   • Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed datą rejestracji lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i przez okres 5 miesięcy po odstawieniu atezolizumabu

   Autoimmunologiczna • Jakakolwiek czynna lub przebyta udokumentowana choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

   Dopuszcza się następujące wyjątki: Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym lub cukrzycą typu 1, którzy są w trakcie stabilnego leczenia.

   • Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej podczas badania przesiewowego.
   • Pacjenci z niekontrolowaną astmą lub alergią, wymagający ogólnoustrojowego leczenia steroidami
   • Regularne leczenie kortykosteroidami w ciągu 4 tygodni poprzedzających datę rejestracji, chyba że są stosowane ze wskazań innych niż NHL w dawce równoważnej < 30 mg/dobę prednizonu/prednizolonu

   Ogólny

   • Poważne choroby współistniejące, które mogą zaburzać zdolność pacjenta do udziału w badaniu (np. trwająca infekcja, niewyrównana cukrzyca, wrzody żołądka, czynna choroba autoimmunologiczna)

   • Aktualny udział w innym badaniu klinicznym kolidujący z tym badaniem

   • Historia czynnego raka w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka szyjki macicy w stadium 0 lub raka in situ (w przypadku którego nie wskazano leczenia ogólnoustrojowego)

   • Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy

   • Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne i geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji

   Wcześniejsze leczenie

   • Wcześniejsze leczenie atezolizumabem lub przeciwciałami przeciwko białku programowanej śmierci komórki-1 (anty-PD-1) lub PDL-1.
   • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA4.
   • Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN, interleukina [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed cyklem 1, dzień 1.
   • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed datą rejestracji; dozwolone są wziewne kortykosteroidy i mineralokortykoidy.