Fase 1-onderzoek met ST-001 nanoFenretinide bij recidiverend/refractair T-cel non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van de volgende specifieke typen T-cellymfomen (TCL):

  1. Cutaan T-cellymfoom (CTCL): mycosis fungoides (MF), Sézary-syndroom (SS) of primair cutaan CD30+ anaplastisch grootcellig lymfoom (cALCL).
  2. Nodaal TCL: Perifeer T-cellymfoom (PTCL) niet anders gespecificeerd (NOS), angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL) of folliculair T-cellymfoom (FTCL) zoals gedefinieerd in de herziening van 2016 van de WHO-classificatie van lymfoïde maligniteiten.
• Voor standaard fase 1a en uitgebreid cohort (1b): Patiënten moeten allemaal ten minste één meetbare ziekteplaats hebben volgens de criteria in rubriek 11.
• Recidiverende of refractaire (R/R) ziekte, na ten minste 2 eerdere systemische medicamenteuze behandelingsregimes (oraal bexaroteen, interferon, elke orale of IV HDAC-remmer, elk oraal of IV chemotherapiemedicijn). Voor ziekten die CD30 tot expressie brengen waarvoor brentuximab vedotin (BV) is goedgekeurd, moeten patiënten een recidiverende of refractaire ziekte voor BV of een BV-bevattend regime hebben of intolerantie of contra-indicatie voor BV hebben. Voor het doel van deze studie wordt totale lichaamsstraling met elektronenbundels niet als een systemisch regime beschouwd. Er is geen bovengrens voor eerdere therapie.
• Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als het ontbreken van objectieve respons (d.w.z. gedeeltelijke of volledige respons) op de meest recente therapie.
• Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als terugkerende ziekte na eerdere therapie die niet kwalificeert als refractaire ziekte.
• Voor primaire huidlymfomen komen stadium IB, II, III en IV volgens het TNMB-systeem in aanmerking. Voor primaire nodale lymfomen komen patiënten met stadia II-IV volgens het Ann Arbor-stadiëringssysteem in aanmerking.
• Er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken sinds de laatste systemische behandeling of bestralingstherapie (of 6 weken voor alle nitroso-ureumbevattende regimes), en patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteit van de laatste behandeling.
• Leeftijd ≥18 jaar. Beide geslachten zijn inbegrepen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten echter een negatieve urinezwangerschapstest (UPT) hebben en ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek. Zogende vrouwen zijn uitgesloten. Mannelijke patiënten met significante anderen in de vruchtbare leeftijd moeten er ook mee instemmen om barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken voor de duur van de behandeling
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (Karnofsky ≥60%).
• Levensverwachting langer dan 6 maanden.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Leukocyten ≥ 3.000/μL
  2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μl
  3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
  4. Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen. Patiënten met totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal komen in aanmerking
  5. AST (SGOT) en ALT (SGPT) binnen de institutionele bovengrens van normaal
  6. Creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m^2 door de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) vergelijking
• Triglyceriden bloedspiegel (vasten)
• De effecten van ST-001 nanoFenretinide op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en vanwege de teratogene effecten van retinoïden, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. gedurende 4 maanden na voltooiing van de toediening van ST-001. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de ST-001-toediening.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met een bekende of voorgeschiedenis van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en vanwege bezorgdheid over de toeschrijving van toxiciteit.
• Geschiedenis van allergische reacties of gevoeligheid voor retinoïden of voor een van de hulpstoffen van ST-001.
• Gelijktijdige medicijntoediening.
• Patiënten die gelijktijdige behandeling nodig hebben met geneesmiddelen die sterke CYP3A-inductoren zijn, worden uitgesloten van de studie. Patiënten die eerder zijn behandeld met sterke CYP3A-inductoren kunnen zich inschrijven voor de studie en hun eerste dosis ST-001 pas krijgen nadat er vier weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van de CYP3A-inductor. Sterke inductoren van humaan CYP3A zijn onder meer barbituraten, bosentan, carbamazepine, efavirenz, enzalutamide, etravirine, systemische glucocorticoïden, mitotane, modafinil, nevirapine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, pioglitazon, rifabutine, rifampicine, troglitazon evenals het OTC-kruidenproduct sint-janskruid (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Patiënten die gelijktijdige behandeling nodig hebben met geneesmiddelen die sterke tot matige CYP3A-remmers zijn, worden uitgesloten van de studie, en patiënten die eerder zijn behandeld met sterke CYP3A-remmers kunnen zich inschrijven voor de studie en hun eerste dosis ST-001 pas na vier weken ontvangen. verstreken sinds de laatste dosis van de CYP3A-remmer. Deze groep remmers omvat bepaalde antivirale middelen (boceprevir, danoprevir, paritaprevir; elvitegravir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir; ombitasvir, dasabuvir), macrolide-antibiotica (bijv. claritromycine, erytromycine, telitromycine, troleandomycine) en ciprofloxacine. antischimmelmiddelen (bijv. clotrimazol, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, nefazodon, posaconazol, voriconazol), aprepitant, cimetidine, cobicistat, conivaptan, crizotinib, cyclosporine, diltiazem, dronedarone, idelalisib, luvoxamine, imatinib, tofisopam, suboxon en verapamil evenals grapefruitsap en grapefruit via de voeding (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Als patiënten die met ST-001 worden behandeld het gebruik van geneesmiddelen nodig hebben die ofwel sterke inductoren van CYP3A of sterke tot matige remmers van CYP3A zijn om een ​​medische aandoening te behandelen, moet alle behandeling met ST-001 onmiddellijk worden stopgezet en moet geen verdere behandeling met ST-001 worden gestaakt. 001 is toegestaan.
• Het gebruik van paracetamol, cefalosporines en andere bekende hepatotoxische middelen is met voorzichtigheid en nauwlettend toezicht toegestaan ​​vanwege bekende of mogelijke interactie met ST-001 en een mogelijk verhoogd risico op hepatotoxiciteit. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. Medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen.
• Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product. Artsenonderzoekers dienen de hierboven genoemde websites te raadplegen voor de meest actuele informatie over geneesmiddelinteracties via CYP3A-isozymen.
• Het gebruik van vitamine A-supplementen is verboden. Standaard doses multivitaminen zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (NY hartclassificatie III/IV), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, QTc-interval >450 milliseconden op baseline drievoudig ECG, of psychiatrische ziekte/sociaal situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ST-001 een retinoïde is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ST-001, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ST-001.
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ST-001. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten met actieve hepatitis-infecties.
• Aanwezigheid van nyctalopie (nachtblindheid), of hemeralopie (gebrekkig zicht bij fel licht, 'dagblindheid') bij inschrijving, of enige andere retinale oftalmologische aandoening (bijv.: retinitis pigmentosa, choroidoretinitis en xeroftalmie) en glaucoom.
• Patiënten die eerder systemische therapie met fenretinide hebben gekregen
• Patiënten met andere typen T-cellymfoom dan die vermeld in rubriek 3.1.1 komen niet in aanmerking, zelfs niet als ze cutane disseminatie hebben. Evenzo komen patiënten met elk type natural killer (NK)- of B-cellymfoom niet in aanmerking, ongeacht de plaats van betrokkenheid door de ziekte.