Fase 1-studie av ST-001 nanoFenretinide ved tilbakefallende/refraktær T-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Alle pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av følgende spesifikke typer T-celle lymfomer (TCL):

  1. Kutant T-celle lymfom (CTCL): mycosis fungoides (MF), Sézary syndrom (SS), eller primært kutant CD30+ anaplastisk storcellet lymfom (cALCL).
  2. Nodal TCL: Perifert T-celle lymfom (PTCL) ikke annet spesifisert (NOS), angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) eller follikulær T-celle lymfom (FTCL) som definert i 2016-revisjonen av WHO-klassifiseringen av lymfoide maligniteter.
• For standard fase 1a og utvidet kohort (1b): Pasienter må alle ha minst ett målbart sykdomssted ved å bruke kriteriene gitt i avsnitt 11.
• Tilbakefallende eller refraktær (R/R) sykdom, etter minst 2 tidligere systemiske medikamentbehandlingsregimer (oral bexaroten, interferon, enhver oral eller IV HDAC-hemmer, enhver oral eller IV kjemoterapi). For CD30-uttrykkende sykdommer som brentuximab vedotin (BV) er godkjent for, bør pasienter ha residiverende eller refraktær sykdom til BV eller et BV-holdig regime eller ha enten intoleranse eller kontraindikasjon mot BV. For formålet med denne studien regnes ikke total kroppselektronstrålestråling som et systemisk regime. Det er ingen øvre grense for tidligere behandling.
• Refraktær sykdom er definert som mangel på objektiv respons (dvs. delvis eller fullstendig respons) på siste behandling.
• Tilbakefallende sykdom er definert som tilbakevendende sykdom etter tidligere behandling som ikke kvalifiserer som refraktær sykdom.
• For primære kutane lymfomer er stadium IB, II, III og IV i henhold til TNMB-systemet kvalifisert. For primære nodale lymfomer er pasienter med stadier II-IV i henhold til Ann Arbor-stadiesystemet kvalifisert.
• Minimum 4 uker må ha gått siden siste systemiske behandling eller strålebehandling (eller 6 uker for regimer som inneholder nitrosourea), og pasientene må ha kommet seg etter all toksisitet fra siste behandling.
• Alder ≥18 år. Begge kjønn er inkludert. Kvinner i fertil alder må imidlertid ha en negativ uringraviditetstest (UPT) og samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien. Ammende kvinner er ekskludert. Mannlige pasienter med betydelige andre i fertil alder bør også godta å bruke barriereprevensjonsmetoder under behandlingens varighet
• ECOG-ytelsesstatus 0-1 (Karnofsky ≥60%).
• Forventet levealder over 6 måneder.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. Leukocytter ≥ 3000/μL
  2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/μL
  3. Blodplater ≥ 100 000/μL
  4. Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser. Pasienter med total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense er kvalifisert
  5. AST (SGOT) og ALT (SGPT) innenfor institusjonell øvre normalgrense
  6. Kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73m^2 ved Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ligningen
• Triglyseridnivå i blodet (fastende)
• Effekten av ST-001 nanoFenretinide på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og på grunn av de teratogene effektene av retinoider, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer, samt i 4 måneder etter fullført ST-001-administrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før registrering i studien, for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført ST-001-administrasjon.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med kjent eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og på grunn av bekymringer angående tilskrivning av toksisitet.
• Anamnese med allergiske reaksjoner eller følsomhet overfor retinoider eller noen hjelpestoffer av ST-001.
• Samtidig legemiddeladministrasjon.
• Pasienter som trenger samtidig behandling med legemidler som er sterke CYP3A-induktorer, ekskluderes fra studien. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med sterke CYP3A-induktorer kan delta i studien og få sin første dose ST-001 først etter at det har gått fire uker siden siste dose av CYP3A-induseren. Sterke induktorer av humant CYP3A inkluderer barbiturater, bosentan, karbamazepin, efavirenz, enzalutamid, etravirin, systemiske glukokortikoider, mitotan, modafinil, nevirapin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin, pioglitazon, pioglitazon, og rifampa, rifampa, rifampa, rifamp, og rifin (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Pasienter som trenger samtidig behandling med legemidler som er sterke til moderate CYP3A-hemmere er ekskludert fra studien, og pasienter som tidligere har blitt behandlet med sterke CYP3A-hemmere kan delta i studien og få sin første dose ST-001 først etter fire uker. gått siden siste dose av CYP3A-hemmeren. Denne gruppen av hemmere inkluderer visse antivirale midler (boceprevir, danoprevir, paritaprevir; elvitegravir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, tipranavir; ombitasvir, dasabuvir), makrolidantibiotika (f. , soppdrepende midler (f.eks. klotrimazol, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, nefazodon, posakonazol, voriconazol), aprepitant, cimetidin, cobicistat, conivaptan, crizotinib, cyklosporin, diltiazem, dronedarison, luinvo, dronedarmon og idelisopamon, i tillegg, idelisopamon og vera grapefruktjuice og grapefrukt i kosten (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Hvis pasienter som behandles med ST-001 krever bruk av legemidler som enten er sterke induktorer av CYP3A eller sterke til moderate hemmere av CYP3A for å behandle en medisinsk tilstand, bør all behandling med ST-001 avbrytes umiddelbart og ingen ytterligere behandling med ST-001 001 vil bli tillatt.
• Bruk av paracetamol, cefalosporiner og andre kjente hepatotoksiske midler er tillatt med forsiktighet og nøye overvåking, på grunn av kjent eller potensiell interaksjon med ST-001 og potensiell økt risiko for levertoksisitet. Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. Medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen.
• Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt. Legeforskere bør konsultere nettstedene som er oppført ovenfor for den mest oppdaterte informasjonen om legemiddelinteraksjoner via CYP3A-isozymer.
• Bruk av vitamin A-tilskudd er forbudt. Standard multivitamindoser er tillatt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NY hjerteklassifisering III/IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, QTc-intervall >450 millisekunder på baseline triplikat EKG, eller psykiatrisk sykdom/sosial sykdom situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ST-001 er et retinoidmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ST-001, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med ST-001.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ST-001. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter med aktive hepatittinfeksjoner.
• Tilstedeværelse av nyktalopi (nattblindhet), eller hemeralopi (defekt syn i sterkt lys, "dagblindhet") ved innmelding, eller enhver annen retinal, oftalmologisk tilstand (f.eks. retinitis pigmentosa, choroidoretinitis og xerophthalmia), og glaukom.
• Pasienter som tidligere har fått systemisk behandling med fenretinid
• Pasienter med andre typer T-celle lymfom enn de som er spesifisert i pkt. 3.1.1 er ikke kvalifisert selv om de har kutan spredning. Tilsvarende er ikke pasienter med noen type naturlig morder (NK)- eller B-celle lymfom kvalifisert uavhengig av steder hvor sykdommen er involvert.