Fáze 1 studie ST-001 nanoFenretinidu u relabujícího/refrakterního T-buněčného non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Všichni pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu následujících specifických typů T-buněčných lymfomů (TCL):

  1. Kožní T-buněčný lymfom (CTCL): mycosis fungoides (MF), Sézaryho syndrom (SS) nebo primární kožní CD30+ anaplastický velkobuněčný lymfom (cALCL).
  2. Nodální TCL: Periferní T-buněčný lymfom (PTCL) jinak nespecifikovaný (NOS), angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL) nebo folikulární T-buněčný lymfom (FTCL), jak je definován v revizi WHO klasifikace lymfoidních malignit z roku 2016.
• Pro standardní fázi 1a a rozšířenou kohortu (1b): Všichni pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle kritérií uvedených v části 11.
• Recidivující nebo refrakterní (R/R) onemocnění po alespoň 2 předchozích systémových léčebných režimech (perorální bexaroten, interferon, jakýkoli perorální nebo IV inhibitor HDAC, jakýkoli perorální nebo IV chemoterapeutický lék). U onemocnění exprimujících CD30, pro která je brentuximab vedotin (BV) schválen, by pacienti měli mít relabující nebo refrakterní onemocnění na BV nebo režim obsahující BV nebo by měli mít buď intoleranci nebo kontraindikaci BV. Pro účely této studie není záření elektronovým svazkem celého těla považováno za systémový režim. Neexistuje žádná horní hranice předchozí terapie.
• Refrakterní onemocnění je definováno jako nedostatek objektivní odpovědi (tj. částečná nebo úplná odpověď) na nejnovější terapii.
• Recidivující onemocnění je definováno jako recidivující onemocnění po předchozí léčbě, které se nekvalifikuje jako refrakterní onemocnění.
• Pro primární kožní lymfomy jsou vhodná stádia IB, II, III a IV podle systému TNMB. Pro primární lymfomy uzlin jsou vhodní pacienti se stadiem II-IV podle stagingového systému Ann Arbor.
• Od poslední systémové léčby nebo radiační terapie musí uplynout minimálně 4 týdny (nebo 6 týdnů u všech režimů obsahujících nitrosomočovinu) a pacienti se musí zotavit ze všech toxicity poslední léčby.
• Věk ≥18 let. Jsou zahrnuta obě pohlaví. Ženy ve fertilním věku však musí mít negativní těhotenský test v moči (UPT) a souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody po dobu trvání studie. Kojící ženy jsou vyloučeny. Mužští pacienti s významnými osobami v plodném věku by také měli souhlasit s používáním bariérových metod antikoncepce po dobu trvání léčby
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60 %).
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Leukocyty ≥ 3 000/μL
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μL
  3. Krevní destičky ≥ 100 000/μL
  4. Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech. Vhodné jsou pacienti s celkovým bilirubinem ≤ 1,5 x horní hranice normy
  5. AST (SGOT) a ALT (SGPT) v rámci ústavní horní hranice normálu
  6. Clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m^2 pomocí rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
• Hladina triglyceridů v krvi (nalačno)
• Účinky ST-001 nanoFenretinidu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a kvůli teratogenním účinkům retinoidů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii, jakož i po dobu 4 měsíců po ukončení podávání ST-001. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zařazením do studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání ST-001.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známou nebo anamnézou onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jsou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a kvůli obavám ohledně přisouzení toxicity.
• Anamnéza alergických reakcí nebo citlivosti na retinoidy nebo na kteroukoli pomocnou látku ST-001.
• Současné podávání léků.
• Pacienti, kteří vyžadují současnou léčbu léky, které jsou silnými induktory CYP3A, jsou ze studie vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni silnými induktory CYP3A, se mohou zapsat do studie a dostat svou první dávku ST-001 až po uplynutí čtyř týdnů od poslední dávky induktoru CYP3A. Mezi silné induktory lidského CYP3A patří barbituráty, bosentan, karbamazepin, efavirenz, enzalutamid, etravirin, systémové glukokortikoidy, mitotan, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, piogliaglitazon jako přípravek Ogliabutazon jako přípravek Oglitrobutazon, Striftro' (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Pacienti, kteří vyžadují současnou léčbu léky, které jsou silnými až středně silnými inhibitory CYP3A, jsou ze studie vyloučeni a pacienti, kteří byli dříve léčeni silnými inhibitory CYP3A, se mohou do studie zapsat a první dávku ST-001 dostat až po čtyřech týdnech. uplynulo od poslední dávky inhibitoru CYP3A. Tato skupina inhibitorů zahrnuje některá antivirotika (boceprevir, danoprevir, paritaprevir; elvitegravir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir; ombitasvir, dasabuvir), makrolidová antibiotika (např. , antimykotika (např. klotrimazol, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, nefazodon, posakonazol, vorikonazol), aprepitant, cimetidin, kobicistat, conivaptan, krizotinib, cyklosporin, diltiazem, dronedaron, lusbamixalini, toboxmat, lusbamixalini, toboxmatl, lusbamopalisi dietní grapefruitová šťáva a grapefruit (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Pokud pacienti léčení ST-001 vyžadují k léčbě zdravotního stavu léky, které jsou buď silnými induktory CYP3A, nebo silnými až středně silnými inhibitory CYP3A, veškerá léčba ST-001 by měla být okamžitě přerušena a žádná další léčba ST- 001 bude povoleno.
• Použití acetaminofenu, cefalosporinů a dalších známých hepatotoxických látek je povoleno s opatrností a pečlivým sledováním kvůli známé nebo potenciální interakci s ST-001 a potenciálnímu zvýšenému riziku hepatotoxicity. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference.
• V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Nejaktuálnější informace o lékových interakcích prostřednictvím izoenzymů CYP3A by měli vyšetřující lékaři vyhledat na výše uvedených webových stránkách.
• Používání doplňků vitaminu A je zakázáno. Standardní multivitaminové dávky jsou povoleny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání (NY srdeční klasifikace III/IV), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, QTc interval >450 milisekund na výchozím trojitém EKG nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ST-001 je retinoidní látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ST-001, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ST-001.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s ST-001. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti s jakoukoliv aktivní hepatitidou.
• Přítomnost nyktalopie (šedé slepoty) nebo hemeralopie (vadné vidění v jasném světle, „denní slepota“) při zápisu nebo jakýkoli jiný sítnicový, oftalmologický stav (např.: retinitis pigmentosa, choroidoretinitida a xeroftalmie) a glaukom.
• Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou léčbu fenretinidem
• Pacienti s jinými typy T-buněčného lymfomu, než jsou uvedeny v bodě 3.1.1 nejsou způsobilé, i když mají kožní diseminaci. Podobně pacienti s jakýmkoli typem lymfomu přirozených zabíječů (NK) nebo B-buněčného lymfomu nejsou vhodní bez ohledu na místa postižení onemocněním.