Fase 1-forsøg med ST-001 nanoFenretinid i recidiverende/refraktær T-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Alle patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af følgende specifikke typer af T-celle lymfomer (TCL):

  1. Kutan T-celle lymfom (CTCL): mycosis fungoides (MF), Sézary syndrom (SS) eller primært kutant CD30+ anaplastisk storcellet lymfom (cALCL).
  2. Nodal TCL: Perifert T-celle lymfom (PTCL) ikke andet specificeret (NOS), angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) eller follikulært T-celle lymfom (FTCL) som defineret i 2016-revisionen af ​​WHO-klassifikationen af ​​lymfoide maligniteter.
• For standard fase 1a og udvidet kohorte (1b): Patienter skal alle have mindst ét ​​målbart sygdomssted ved hjælp af kriterierne i afsnit 11.
• Tilbagefaldende eller refraktær (R/R) sygdom, efter mindst 2 tidligere systemiske lægemiddelbehandlingsregimer (oral bexaroten, interferon, enhver oral eller IV HDAC-hæmmer, enhver oral eller IV kemoterapimedicin). For CD30-udtrykkende sygdomme, for hvilke brentuximab vedotin (BV) er godkendt, bør patienter have recidiverende eller refraktær sygdom over for BV eller et BV-holdigt regime eller have enten intolerance eller kontraindikation for BV. Til formålet med denne undersøgelse betragtes total kropselektronstrålestråling ikke som et systemisk regime. Der er ingen øvre grænse for tidligere behandling.
• Refraktær sygdom er defineret som mangel på objektiv respons (dvs. delvis eller fuldstændig respons) på den seneste behandling.
• Tilbagefaldende sygdom er defineret som tilbagevendende sygdom efter forudgående behandling, der ikke kvalificeres som refraktær sygdom.
• For primære kutane lymfomer er stadie IB, II, III og IV i henhold til TNMB-systemet berettiget. For primære nodale lymfomer er patienter med stadier II-IV i henhold til Ann Arbor-stadiesystemet kvalificerede.
• Der skal være gået mindst 4 uger siden sidste systemiske behandling eller strålebehandling (eller 6 uger for regimer indeholdende nitrosourea), og patienterne skal være kommet sig over al toksicitet fra sidste behandling.
• Alder ≥18 år. Begge køn er inkluderet. Kvinder i den fødedygtige alder skal dog have en negativ uringraviditetstest (UPT) og acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed. Ammende kvinder er udelukket. Mandlige patienter med betydelige andre i den fødedygtige alder bør også acceptere at bruge barrierepræventionsmetoder under behandlingens varighed
• ECOG ydeevnestatus 0-1 (Karnofsky ≥60%).
• Forventet levetid større end 6 måneder.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Leukocytter ≥ 3.000/μL
  2. Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/μL
  3. Blodplader ≥ 100.000/μL
  4. Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser. Patienter med total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse er kvalificerede
  5. AST (SGOT) og ALT (SGPT) inden for institutionel øvre grænse for normal
  6. Kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73m^2 ved modifikation af kost ved nyresygdom (MDRD) ligningen
• Triglyceridniveau i blodet (fastende)
• Virkningerne af ST-001 nanoFenretinide på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og på grund af retinoiders teratogene virkninger, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse, samt i 4 måneder efter afslutning af ST-001 administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før tilmelding til undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af ST-001-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med kendt eller tidligere sygdom i centralnervesystemet (CNS) er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose og på grund af bekymringer vedrørende tilskrivning af toksicitet.
• Anamnese med allergiske reaktioner eller følsomhed over for retinoider eller over for eventuelle hjælpestoffer af ST-001.
• Samtidig medicinindgivelse.
• Patienter, som kræver samtidig behandling med lægemidler, der er stærke CYP3A-inducere, er udelukket fra forsøget. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med stærke CYP3A-inducere, kan melde sig ind i forsøget og modtage deres første dosis ST-001 først, når der er gået fire uger siden den sidste dosis af CYP3A-induceren. Stærke inducere af humant CYP3A omfatter barbiturater, bosentan, carbamazepin, efavirenz, enzalutamid, etravirin, systemiske glukokortikoider, mitotan, modafinil, nevirapin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin, pioglitazon, pioglitazon, og rifamp, heribalt, rifamp, rifamp, rifamp og rif (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Patienter, der kræver samtidig behandling med lægemidler, der er stærke til moderate CYP3A-hæmmere, er udelukket fra forsøget, og patienter, der tidligere er blevet behandlet med stærke CYP3A-hæmmere, kan melde sig ind i forsøget og først modtage deres første dosis ST-001 efter fire ugers behandling. forløbet siden sidste dosis af CYP3A-hæmmeren. Denne gruppe af inhibitorer omfatter visse antivirale midler (boceprevir, danoprevir, paritaprevir; elvitegravir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir; ombitasvir, dasabuvir), makrolidantibiotika (f. , svampedræbende midler (f.eks. clotrimazol, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, nefazodon, posaconazol, voriconazol), aprepitant, cimetidin, cobicistat, conivaptan, crizotinib, cyclosporin, diltiazem, dronedarison som luinvo, sub-dronedarone, idelisopamon og veraa diæt grapefrugtjuice og grapefrugt (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Hvis patienter, der behandles med ST-001, kræver brug af lægemidler, der enten er stærke inducere af CYP3A eller stærke til moderate hæmmere af CYP3A for at behandle en medicinsk tilstand, bør al behandling med ST-001 afbrydes øjeblikkeligt og ingen yderligere behandling med ST-001 001 vil være tilladt.
• Brug af acetaminophen, cephalosporiner og andre kendte hepatotoksiske midler er tilladt med forsigtighed og tæt overvågning på grund af kendt eller potentiel interaktion med ST-001 og potentiel øget risiko for hepatotoksicitet. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. Medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger.
• Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Læger, der undersøger, bør konsultere ovenstående websteder for at få de seneste oplysninger om lægemiddelinteraktioner via CYP3A-isozymer.
• Brug af A-vitamintilskud er forbudt. Standard multivitamindoser er tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NY-hjerteklassifikation III/IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, QTc-interval >450 millisekunder på basislinje tredobbelt EKG eller psykiatrisk sygdom/social sygdom situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ST-001 er et retinoidmiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ST-001, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ST-001.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ST-001. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienter med aktive hepatitisinfektioner.
• Tilstedeværelse af nyctalopi (natteblindhed) eller hæmeralopi (defekt syn i stærkt lys, 'dagblindhed') ved indskrivning eller enhver anden retinal, oftalmologisk tilstand (f.eks.: retinitis pigmentosa, choroidoretinitis og xerophthalmia) og glaukom.
• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk fenretinidbehandling
• Patienter med andre T-cellelymfomtyper end dem, der er specificeret i afsnit 3.1.1 er ikke berettigede, selvom de har kutan spredning. Tilsvarende er patienter med enhver form for naturlig dræber (NK)- eller B-cellelymfom ikke kvalificerede uanset steder, hvor sygdommen er involveret.