Phase-1-Studie mit ST-001 nanoFenretinid bei rezidiviertem/refraktärem T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose der folgenden spezifischen Arten von T-Zell-Lymphomen (TCL) haben:

  1. Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL): Mycosis fungoides (MF), Sézary-Syndrom (SS) oder primär kutanes CD30+ anaplastisches großzelliges Lymphom (cALCL).
  2. Nodales TCL: Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) oder follikuläres T-Zell-Lymphom (FTCL), wie in der 2016 überarbeiteten WHO-Klassifikation lymphoider Malignome definiert.
• Für die Standardphase 1a und die erweiterte Kohorte (1b): Alle Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, wobei die Kriterien in Abschnitt 11 verwendet werden.
• Rezidivierende oder refraktäre (R/R) Erkrankung nach mindestens 2 vorherigen systemischen Arzneimittelbehandlungen (oral Bexaroten, Interferon, jeder orale oder IV HDAC-Inhibitor, jedes orale oder IV Chemotherapeutikum). Bei CD30-exprimierenden Erkrankungen, für die Brentuximab Vedotin (BV) zugelassen ist, sollten die Patienten eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung gegenüber BV oder ein BV-haltiges Regime haben oder entweder eine Intoleranz oder Kontraindikation gegenüber BV haben. Für die Zwecke dieser Studie wird die Ganzkörper-Elektronenstrahlbestrahlung nicht als systemische Behandlung betrachtet. Es gibt keine Obergrenze für die vorherige Therapie.
• Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als fehlendes objektives Ansprechen (d. h. partielles oder vollständiges Ansprechen) auf die letzte Therapie.
• Eine rezidivierende Erkrankung ist definiert als rezidivierende Erkrankung nach vorheriger Therapie, die nicht als refraktäre Erkrankung qualifiziert wird.
• Für primär kutane Lymphome kommen die Stadien IB, II, III und IV nach dem TNMB-System infrage. Für primäre nodale Lymphome sind Patienten mit den Stadien II-IV gemäß dem Ann-Arbor-Staging-System geeignet.
• Seit der letzten systemischen Behandlung oder Strahlentherapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein (oder 6 Wochen für alle Nitrosoharnstoff-haltigen Schemata), und die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten der letzten Behandlung erholt haben.
• Alter ≥18 Jahre. Beide Geschlechter sind enthalten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen jedoch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (UPT) haben und sich bereit erklären, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Stillende Frauen sind ausgeschlossen. Männliche Patienten mit Lebensgefährten im gebärfähigen Alter sollten ebenfalls zustimmen, für die Dauer der Therapie Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky ≥60 %).
• Lebenserwartung über 6 Monate.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  1. Leukozyten ≥ 3.000/μl
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  3. Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  4. Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen. Patienten mit Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts sind geeignet
  5. AST (SGOT) und ALT (SGPT) innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalbereichs
  6. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73m^2 durch die Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Gleichung
• Triglycerid-Blutspiegel (nüchtern)
• Die Auswirkungen von ST-001 nanoFenretinid auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und wegen der fruchtschädigenden Wirkung von Retinoiden müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen für 4 Monate nach Abschluss der ST-001-Verabreichung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Aufnahme in die Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der ST-001-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannter oder anamnestisch bekannter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) sind von dieser klinischen Studie aufgrund ihrer schlechten Prognose und aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Toxizität ausgeschlossen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder Empfindlichkeit gegenüber Retinoiden oder sonstigen Bestandteilen von ST-001.
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten.
• Patienten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden müssen, die starke CYP3A-Induktoren sind, sind von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die zuvor mit starken CYP3A-Induktoren behandelt wurden, können an der Studie teilnehmen und ihre erste ST-001-Dosis erst erhalten, nachdem vier Wochen seit der letzten Dosis des CYP3A-Induktors vergangen sind. Zu den starken Induktoren von humanem CYP3A gehören Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Etravirin, systemische Glucocorticoide, Mitotan, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Pioglitazon, Rifabutin, Rifampin, Troglitazon sowie das rezeptfreie pflanzliche Produkt Johanniskraut (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Patienten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden müssen, die starke bis mäßige CYP3A-Inhibitoren sind, sind von der Studie ausgeschlossen, und Patienten, die zuvor mit starken CYP3A-Inhibitoren behandelt wurden, können sich in die Studie einschreiben und ihre erste Dosis von ST-001 erst nach vier Wochen erhalten seit der letzten Dosis des CYP3A-Hemmers vergangen ist. Zu dieser Gruppe von Inhibitoren gehören bestimmte Virostatika (Boceprevir, Danoprevir, Paritaprevir; Elvitegravir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir; Ombitasvir, Dasabuvir), Makrolidantibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin) und Ciprofloxacin , Antimykotika (z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Nefazodon, Posaconazol, Voriconazol), Aprepitant, Cimetidin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Cyclosporin, Diltiazem, Dronedaron, Idelalisib, Luvoxamin, Imatinib, Tofisopam, Suboxon und Verapamil sowie diätetischer Grapefruitsaft und Grapefruit (https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#table2-3; http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf; http://oncologypro.esmo.org/content/download/66542/1203090/file/CYP3A-inhibitors-inducers-DDI.pdf)
• Wenn Patienten, die mit ST-001 behandelt werden, die Anwendung von Arzneimitteln benötigen, die entweder starke Induktoren von CYP3A oder starke bis mäßige Inhibitoren von CYP3A sind, um eine Erkrankung zu behandeln, sollte jede Behandlung mit ST-001 sofort abgebrochen werden und keine weitere Behandlung mit ST- 001 ist erlaubt.
• Die Anwendung von Paracetamol, Cephalosporinen und anderen bekannten hepatotoxischen Wirkstoffen ist mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung erlaubt, da bekannte oder potenzielle Wechselwirkungen mit ST-001 und ein potenziell erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität bestehen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ zu konsultieren. Auch medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen enthalten.
• Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt. Prüfärzte sollten die oben aufgeführten Websites konsultieren, um die aktuellsten Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen über CYP3A-Isozyme zu erhalten.
• Die Verwendung von Vitamin-A-Ergänzungen ist verboten. Standard-Multivitamindosen sind erlaubt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (NY-Herzklassifikation III/IV), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, QTc-Intervall > 450 Millisekunden im dreifachen EKG zu Studienbeginn oder psychiatrische/soziale Erkrankung Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ST-001 ein Retinoid mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ST-001 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit ST-001 behandelt wird.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit ST-001 nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Patienten mit aktiven Hepatitis-Infektionen.
• Vorhandensein von Nyktalopie (Nachtblindheit) oder Hemeralopie (Fehlsichtigkeit bei hellem Licht, „Tagesblindheit“) bei der Einschreibung oder einer anderen retinalen, ophthalmologischen Erkrankung (z. B.: Retinitis pigmentosa, Choroidoretinitis und Xerophthalmie) und Glaukom.
• Patienten, die zuvor eine systemische Therapie mit Fenretinid erhalten haben
• Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomtypen als den in Abschnitt 3.1.1 angegebenen sind nicht geeignet, selbst wenn sie eine kutane Verbreitung haben. Ebenso sind Patienten mit jeder Art von natürlichem Killer (NK)- oder B-Zell-Lymphom nicht geeignet, unabhängig von den Stellen, an denen die Krankheit befallen ist.