Een pilootstudie ter evaluatie van een ketogeen dieet gelijktijdig met nivolumab en ipilimumab bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (KETOREIN)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
2. Patiënten met een histologisch bevestigd niercelcarcinoom met een clear-cell component, sarcomatoïde of rhabdoïde
3. Patiënten met gemetastaseerd (AJCC stadium IV) niercelcarcinoom, met ten minste één meetbare laesie door CT-scan of MRI volgens RECIST 1.1 of met een klinisch duidelijke ziekte die betrouwbaar kan worden gecontroleerd door de onderzoeker
4. Patiënten die nog geen eerdere systemische therapie hebben gekregen. Eerdere cytokinetherapieën (bijv. interleukine-2, interferon-α), vaccintherapie zijn toegestaan.
5. Patiënten met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2.
6. Gemiddelde of arme risicogroeppatiënten gemeten volgens het IMDC-model
7. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als ze: asymptomatisch zijn, geen oedeem hebben, geen corticosteroïden meer dan 10 mg per dag gebruiken of al behandeld zijn
8. Patiënten die worden behandeld met bestralingstherapie komen in aanmerking als ze: palliatief zijn, focale bestralingstherapie ondergaan, immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden gebruiken van minder dan 10 mg per dag.
9. De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd
10. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol
11. Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan zijn
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het dieet. Potentieel reproductieve patiënten moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of geschikte anticonceptiemethoden toe te passen of volledige onthouding te beoefenen tijdens de behandeling met nivolumab en ipilimumab
13. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 6 maanden na de laatste dosis

Uitsluitingscriteria:

1. Gewichtsverlies > 5% in de afgelopen maand
2. Gewichtsverlies > 10% gedurende de laatste 6 maanden
3. Albumine <30 g/l
4. Bekende of onderliggende medische aandoening (bijv. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zou maken voor de patiënt of de interpretatie van toxiciteitsbepaling of bijwerkingen zou vertroebelen.
5. Verstoringen van de oxidatie van vetzuren
6. Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd als een hemoglobine A1C-niveau> 8%. Diabetes is geen uitsluiting, op voorwaarde dat de patiënt niet wordt onderhouden met orale medicatie of insuline.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten, zoals bepaald door de leden van het onderzoeksteam, zouden beperken.
8. Weigeren om klinische en biologische follow-up te bestuderen om medische, geografische of sociale redenen
9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
10. Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven
11. Bekend drugs- of alcoholmisbruik
12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie of enige andere vorm van systemische immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (behalve lokale/topische steroïden of aërosolsteroïden)
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium tuberculosis)
14. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet is hersteld (d.w.z. ≥ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van toegediende middelen ruim 4 weken eerder.
15. Heeft een actieve auto-immuun-/immuun-gemedieerde ontstekingsziekte die systemische behandeling vereist in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjörgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
16. Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
18. Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
19. Positief voor testen op antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
20. Actieve of chronische infectie met hepatitis C en/of B. Patiënten met een vroegere/verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-hepatitis B-kernantilichaam, IgG anti-HBs +) komen in aanmerking. Hepatitis B-virus-DNA moet bij deze patiënten worden verkregen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA

21. Patiënten met een veranderde hematopoëtische of orgaanfunctie, zoals aangegeven door de volgende criteria (beoordeeld binnen 5 dagen voorafgaand aan registratie):

    • Witte bloedcellen < 3000/μL
    • Polynucleaire neutrofielen < 1,5 x 109/L
    • Bloedplaatjes < 100 x 109/L
    • Hemoglobine < 7,0 g/ml
    • Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase > 3,0 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen of > 5x bovengrens van normaal bij aanwezigheid van levermetastasen
    • Bilirubine > 1,5 x ULN (behalve syndroom van Gilbert: < 3,0 mg/dL)
    • Creatinineklaring ≤ 35 ml/min (gemeten of berekend met de formule van Cockcroft en Gault)