VIC-1911 gecombineerd met osimertinib voor EGFR-TKI-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (VIC-1911)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan klinisch onderzoek, schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en zich kunnen houden aan klinische bezoeken en onderzoek Relevante procedures;
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18-75 jaar (inclusief grenswaarde) bij ondertekening van het toestemmingsformulier;
3. NSCLC met gevorderde EGFR-mutatiepositief [exon 19 deletie (19del) en exon 21 L858R (21l858r) puntmutatie] bevestigd door cytologie of histologie A. alleen van toepassing op het dosisverhogende stadium: na ontvangst van de eerste/tweede generatie EGFR-TKI behandelingsfalen T790M-mutatie-negatieve of derde generatie EGFR-TKI-behandeling mislukte en ontving vervolgens platina-bevattende chemotherapie met twee geneesmiddelen Terminale NSCLC-patiënten na falen; B. alleen van toepassing op de expansiefase: (1) wachtrij 1: na het falen van de behandeling van de eerste / tweede generatie EGFR-TKI NSCLC-patiënten met T790M-mutatiepositief; (2) Cohort 2: NSCLC-patiënten die drie generaties EGFR-tki-behandeling niet hebben gekregen;
4. Volgens de RECIST 1.1-standaard moeten patiënten een voorbijgaande schaduw hebben. Meetbare laesies beoordeeld door middel van beeldvormend onderzoek;
5. De EC0G-score is 0 of 1;
6. Geschatte overlevingstijd ≥ 3 maanden;

7. Beenmergreserve en orgaanfunctieniveau binnen 7 dagen vóór toediening moeten aan de volgende vereisten voldoen:

   1. Beenmergreserve: hemoglobine (HB) ≥ 9,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/l, geopend tijdens de studiebehandelingsperiode Bloedtransfusie (volbloed, bloedplaatjes of rode bloedcellen) is verboden 1 maand voor de start;
   2. Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × bovenste normale waarde (ULN), actieve partiële protrombinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
   3. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanine bij afwezigheid van levermetastase Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; In geval van levermetastase, AST en alt ≤ 5,0 × ULN; Totaal bilirubine in serum (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (patiënten waarvan bekend is dat ze het syndroom van Gilbert hebben Alleen wanneer totaal bilirubine ≤ 3 × ULN, direct bilirubine ≤ 1,5 × In het geval van ULN wordt overwogen);
   4. Nierfunctie: creatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule);
   5. Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; ECG is in wezen normaal, QT-interval (QTCF) gecorrigeerd door de formule van Fridericia: man ≤ 450 ms, vrouw ≤ 470 ms;
8. Gekwalificeerde patiënten (mannelijk en vrouwelijk) met vruchtbaarheid moeten ermee instemmen om medicijnen te geven tijdens de proef of aan het einde van de proef Gebruik betrouwbare anticonceptiemethoden (hormoon- of barrièremethode of onthouding) met hun partners gedurende ten minste 6 maanden enz.); Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie de bijlage van de tekst voor de definitie) binnen 7 dagen voor het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel De zwangerschapstest moet negatief zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie voor of overgevoeligheid voor VIC-1911, osimertinib of een van de hulpstoffen
2. Proefpersoon is eerder gestopt met osimertinib vanwege toxiciteit of andere veiligheidsgebeurtenissen Interstitiële longziekte/niet-infectieuze pneumonie; Symptomen of tekenen van ernstige aritmie met verlengd QTc-interval; Symptomatisch congestief hartfalen
3. Andere bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandelingen verlichtten CTCAE≤ graad 1, alopecia of anderszins niet
4. Er was een voorgeschiedenis van oogziekte en de patiënt had occlusie van centrale of vertakte retinale slagaders of aders met gezichtsscherpte Significante achteruitgang, of een voorgeschiedenis van visusstoornissen als gevolg van andere netvliesaandoeningen zoals vastgesteld door een oogarts of prestatie

5. Van de volgende infectieziekten is bekend dat ze actief zijn, zoals:

   Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV-AB) positief; Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief en HBV-DNA boven de bovengrens van de normale waarde; Hepatitis C-virusantilichaam (HCV-AB) positief en HCV RNA-positief

6. Andere actieve infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn binnen 7 dagen vóór toediening;
7. Gebruik van krachtige CYP-inductor 28 dagen vóór toediening of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is. Een richtlijn of remmer;
8. Had binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel een grote chirurgische ingreep ondergaan of zou naar verwachting een grote ingreep nodig hebben tijdens de proef Chirurgie;
9. Kreeg de nieuwste antitumortherapie (chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie) Therapie of endocriene therapie), minder dan 5 halfwaardetijden na of na de eerste toediening van het geneesmiddel Minder dan 28 dagen (welke van de twee het langst is). Had het medicijn binnen 14 dagen voor de eerste dosis gekregen met duidelijke weerstand Het effect van traditionele Chinese geneeskunde op tumor;

10. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

    ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of shu) na standaard klinische behandeling Spanning >100 mmHg gedurende meer dan 4 weken); Ik heb ernstige hartritme- of geleidingsstoornissen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, graad II-III atrioventriculair blok, enz. Patiënten met graad III-IV hartinsufficiëntie volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA) Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, waaronder maar niet beperkt tot myocardinfarct, opgetreden binnen 6 maanden voorafgaand aan dosering van Plug, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina pectoris of andere graad 3 of hoger cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte Voorvallen; Elke factor die het risico op verlengde QTc-intervallen of aritmieën verhoogt: bijv. hartfalen, hypokaliëmie Hememie, congenitaal lang QT-syndroom of het gebruik van iets waarvan bekend is dat het het QT-interval verlengt. Gelijktijdige geneesmiddelen (zie bijlage van de hoofdtekst voor details), behalve antibiotica die worden gebruikt om infectie te voorkomen of te behandelen;

11. Parenchymale of meningeale metastasen met klinische symptomen kwamen naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking voor opname. Zoals Eerdere systemische en radicale hersenmetastasen therapie (radiotherapie of operatie) stabiel gebleken op beeldvorming Het is minimaal 28 dagen volgehouden en is meer dan 14 dagen gestopt met systemische hormoontherapie zonder klinische symptomen Mag in de groep komen;
12. Lijdt aan hematologische maligniteiten;
13. Andere kwaadaardige tumoren zijn gediagnosticeerd binnen 5 jaar vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel; Effectief behandelde huid Basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of effectief verwijderde baarmoederhalskanker in situ en/of borst Behalve de kanker;
14. Onvermogen om medicatie door te slikken;
15. Gastro-intestinale ziekten die de absorptie of verdraagbaarheid van het proefgeneesmiddel kunnen beïnvloeden, zoals refractaire of screening CTCAE> graad 2 gastro-intestinale symptomen (bijv. Misselijkheid, braken, diarree, enz.);
16. Patiënten met problemen bij het verzamelen van veneus bloed;
17. Vrouwen die tijdens de screeningsperiode een positieve zwangerschapstest hebben of borstvoeding geven;
18. Toediening van een onderzoeksgeneesmiddel dat klinische proeven met andere geneesmiddelen heeft ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening;
19. Eerdere behandeling met andere Aurora-kinaseremmers;
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van bloeddonatie of bloedverlies van meer dan 400 ml 3 maanden vóór de screening;
21. Al het andere dat, naar de mening van de onderzoeker, van invloed kan zijn op het geven van geïnformeerde toestemming aan de proefpersoon of het volgen van het protocol. Omstandigheden, of de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, kunnen de resultaten van het onderzoek of hun eigen veiligheid beïnvloeden.