Intrekking van de behandeling voor patiënten met hartfalen die herstellen van door tachycardie geïnduceerde cardiomyopathie (WEAN-HF)

Achtergrond:

Hartfalen (HF) is een ziekte die meer dan 60.000 patiënten in Denemarken en miljoenen over de hele wereld treft. De prognose van HF is vergelijkbaar met die van veel soorten kanker. Nieuw optredende HF wordt waargenomen bij maximaal 25% van de patiënten met incidenteel atriumfibrilleren of flutter (AF). Aangenomen wordt dat de aanhoudende tachycardie veroorzaakt door AF het hart zo zwaar belast dat het HF veroorzaakt. Of AF de oorzaak is van HF, of omgekeerd dat de schadelijke effecten van HF AF hebben veroorzaakt, is bij de eerste presentatie moeilijk vast te stellen. De huidige richtlijnen suggereren dat beide aandoeningen (AF & HF) aangepakt kunnen worden met richtlijngerichte medische therapie (GDMT) voor HF en frequentie- of ritmecontrole van AF. GDMT voor HF bestaat uit minstens 4 verschillende soorten medicatie die gecombineerd worden met behandeling voor AF (anticoagulantia en vaak anti-aritmische medicatie of ablatieprocedures). Daarom worden patiënten met beide aandoeningen onderworpen aan polyfarmacie met ten minste zes verschillende soorten medicatie naast hun gebruikelijke medicatieregime. Dit kan prognostische voordelen hebben, maar ook mogelijke bijwerkingen, zoals verminderde nierfunctie, duizeligheid, vermoeidheid en hypotensie, evenals de financiële last voor zowel de individuele patiënten als de samenleving, naast het stigma dat de diagnose hartfalen met zich meebrengt.

Hiaten in de kennis Er ontbreken gegevens over hoe patiënten op de lange termijn optimaal kunnen worden behandeld met hartfalen waarvan wordt vermoed dat het door tachycardie wordt veroorzaakt en die na stopzetting of controle van het incidente AF volledig herstellen van hun hartfalenaandoening. Richtlijnen suggereren niet of GDMT voor hartfalen levenslang moet worden voortgezet, moet worden stopgezet of moet worden afgewend. In de TRED-HF studie werden 51 niet-ischemische HF-patiënten met LVEF-herstel die schijnbaar klinisch stabiel waren, ontwend van GDMT. Ongeveer 40% van de patiënten vertoonde tekenen van verslechtering na 6 maanden stapsgewijze afbouw van de GDMT. Waar TRED-HF-patiënten langdurig chronisch HF hadden geverifieerd, kan de situatie voor patiënten die een incident-episode van AF ervaren die vervolgens leidt tot acuut hartfalen een ander fenotype vertegenwoordigen met een betere prognose zodra AF wordt beëindigd of onder controle wordt gebracht, zoals gesuggereerd door observationele gegevens. Momenteel zijn er geen gegevens die de behandeling van GDMT ondersteunen in deze populatie van patiënten met hartfalen die herstellen na controle van hun AF-episode.

Objectief:

Om te observeren of het stapsgewijs afbouwen van GDMT bij patiënten na volledig hartherstel en AF-controle niet-inferieur is vergeleken met continue GDMT.

Verder wordt met behulp van uitgebreide fenotypische profilering onderzocht of één of meer biomarkers kunnen voorspellen welke patiënten een verhoogd risico lopen op cardiale achteruitgang in beide interventiegroepen.

Hypothese:

De onderzoekers veronderstellen dat patiënten die geen GDMT meer hebben, een vergelijkbare mate van achteruitgang zullen ervaren als patiënten die continue GDMT gebruiken.

Perspectief De kans op remissie na een hartfalendiagnose verschilt sterk, afhankelijk van de etiologie van hartfalen. Hoewel er dramatische verschillen in remissiepercentages zijn vastgesteld, afhankelijk van de etiologie, volgen patiënten met hartfalen over het algemeen hetzelfde regime van GDMT. Bij patiënten met door alcohol veroorzaakt hartfalen leidt het verwijderen van de cardiotoxische stof (alcohol) door onthouding bijvoorbeeld in >50% van de gevallen tot herstel. Uit genetische profilering blijkt dat veranderingen in mutaties die leiden tot veranderingen in de structurele eiwitten van het hart – titine – zeer vaak voorkomen bij patiënten met door alcohol veroorzaakt hartfalen. Het lijkt erop dat patiënten een verhoogd risico op hartfalen kunnen hebben als ze allebei een genetische aanleg hebben in combinatie met een cardiotoxische stimulus (bijv. alcohol, tachycardie). Interessant genoeg zijn er ook mutaties in hetzelfde titinegen gevonden bij veel patiënten met atriumfibrilleren. Daarom is het aannemelijk dat als de schadelijke effecten van langdurige tachycardie zouden kunnen worden gestopt, er in ons cohort een continue HF-remissie zou worden waargenomen. Deze studie heeft tot doel patiënten met door tachycardie geïnduceerd hartfalen uitgebreid te fenotyperen om vast te stellen of bepaalde fenotypes een kleiner of groter risico lopen op verslechtering zodra remissie is vastgesteld. Deze nieuwe benadering van een gepersonaliseerd behandelingsregime voor hartfalen, afhankelijk van genetische profilering en geavanceerde beeldvorming, zou kunnen leiden tot een agressieve behandeling bij patiënten met een hoog risico op achteruitgang en omgekeerd patiënten met een verwaarloosbaar risico op achteruitgang een levenslang intensief behandelingsregime kunnen besparen.

Primair eindpunt:

Patiënten die 1 jaar na randomisatie vrij zijn van verslechtering van hartfalen

Secundaire eindpunten 1 jaar na randomisatie:

• Veranderingen in Minnesota Leven met hartfalen Vragenlijst ten opzichte van baseline (min. score 0 - maximaal. score 105, waarbij hogere scores duiden op een slechtere kwaliteit van leven)
• Ziekenhuisopname vanwege hartfalen
• Cardiovasculaire (CV) ziekenhuisopnames
• Ziekenhuisopnames zonder CV
• CV overlijden
• Dood door alle oorzaken
• Patiënten die het starten van lisdiuretica of een verdubbeling van de dosering nodig hebben
• Veranderingen in het N-terminale pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) ten opzichte van de uitgangswaarde
• Patiënten die veranderingen in de medicatie voor AF nodig hebben (optitratie van de huidige medicatie of verandering in/toevoeging van nieuwe medicatie) of hernieuwde ablatie voor AF
• Patiënten met tekenen van AF die ondanks de beste praktijken aanhoudend boven de 110 bpm komen. Bijwerkingen zullen worden samengevat;
• Patiënten met nierverslechtering, hypotensie, duizeligheid.
• Patiënten met tekenen van nieuwe leveraandoening en/of schildklierdisfunctie

Methoden:

Dit is een door de onderzoeker geïnitieerd, open-label, gerandomiseerd, non-inferioriteitsonderzoek. Deze klinische proef voldoet aan de Verklaring van Helsinki, gewijzigd in 2013. Deze studie is goedgekeurd door zowel de ethische commissie (H-23010220) als het Kenniscentrum voor de naleving van gegevensbescherming in de hoofdstedelijke regio van Denemarken (P-2023-111). Deze proef zal voldoen aan de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP).

Patiënten met HF die worden gevolgd in HF-klinieken in Zeeland, inclusief de grotere regio Kopenhagen, worden gescreend. Dit gebied omvat >2 miljoen burgers (ongeveer 1/3 van alle burgers in Denemarken). Alle patiënten die aan de criteria voor deelname voldoen, worden uitgenodigd om deel te nemen. HF-specialisten in elke HF-kliniek zullen beoordelen of u in aanmerking komt op basis van een beoordeling van het medische dossier en een individuele beoordeling. Patiënten kunnen gedurende de gehele inclusieperiode herhaaldelijk opnieuw worden gescreend op opname.

Medewerkers:

Deze proef wordt uitgevoerd, geanalyseerd en gepubliceerd door de hoofdaanvrager en genest in het Herlev-Gentofte Ziekenhuis. Een samenwerking tussen de aanvrager en hartfalenklinieken is van cruciaal belang om tijdige opname van een generaliseerbare hartfalenpopulatie te garanderen en om de bevindingen snel in de klinische praktijk te implementeren.