Open-label, fase II, studie av Everolimus Plus Letrozol hos postmenopausale kvinner med ER+, HER2-metastatisk eller lokalt avansert brystkreft (BOLERO-4)

Eksperimentell: Everolimus+letrozol/exemestan (førstelinje og andrelinjebehandling)

Deltakerne fikk everolimus i kombinasjon med letrozol som førstelinjebehandling. Kun deltakere som hadde sykdomsprogresjon i førstelinjeinnstillingen (kjernefasen) ble tilbudt andrelinjebehandling (everolimus i kombinasjon med exemestan)

Legemiddel: Everolimus

Everolimus ble selvadministrert som en daglig dose på 10 mg (to 5 mg tabletter) tatt oralt kontinuerlig inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av samtykke.

Andre navn:

• RAD001

Legemiddel: Letrozol

1. linje studiebehandling: Letrozol ble selvadministrert som en daglig dose på 2,5 mg kontinuerlig inntil sykdomsprogresjon eller andre grunner til at pasienten kunne seponeres

Andre navn:

• Femara

Legemiddel: Eksemestan

2nd-line studiebehandling: Eksemestan ble selvadministrert som en daglig dose på 25 mg oralt kontinuerlig inntil sykdomsprogresjon eller andre grunner til at pasienten kunne seponeres

Andre navn:

• Aromasin

Legemiddel: Alkoholfri deksametason munnskylling (Stomatitt understudie)

Alkoholfri 0,5 mg/5 ml deksametason mikstur ble selvadministrert i en daglig dose på 10 ml 3 ganger per dag (deltakere med bekreftet stomatitt som gikk inn i stomatitt-substudien).

Legemiddel: Standard for omsorg for å behandle stomatitt (Stomatitt-understudie)

Standard omsorg brukt til å behandle stomatitt ved pasientsenteret (deltakere med bekreftet stomatitt som gikk inn i stomatitt-delstudien).

Førstelinjebehandling: Progresjonsfri overlevelse (PFS)

PFS i førstelinjeinnstillingen er definert som tiden fra registreringsdatoen til datoen for første dokumenterte progresjon basert på lokal radiologigjennomgang eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Hvis en deltaker ikke gikk videre eller ikke var kjent for å ha dødd på datoen for analyseavbruddet eller starten av en annen antineoplastisk terapi, ble PFS-datoen sensurert til datoen for siste adekvate tumorvurdering før avskjæringsdatoen eller start av antineoplastisk terapi. Median PFS ble estimert og presentert sammen med 95 % konfidensintervaller. Den primære analysen av PFS for førstelinje ble utført 12 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Total responsrate (ORR)

ORR i førstelinjeinnstilling er definert som prosentandelen av deltakere mens de er på førstelinjebehandling med beste totalrespons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til RECIST versjon 1.0 basert på lokal gjennomgang. Konfidensintervaller ble beregnet basert på Exact Clopper-Pearson-metoden.

ORR under førstelinjebehandling ble vurdert inntil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

CR: forsvinning av alle mållesjoner PR: minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren av alle mållesjonene, med utgangspunkt i summen av de lengste diametrene.

Førstelinjebehandling: Clinical Benefit Rate (CBR)

CBR i førstelinje er definert som prosentandelen av deltakere mens de er på førstelinjebehandling med best total respons av CR, PR eller stabil sykdom (SD) med en varighet på 24 uker eller lenger, i henhold til RECIST versjon 1.0 basert på lokal gjennomgang. Konfidensintervaller (CI) ble beregnet basert på Exact Clopper-Pearson-metoden.

CBR under førstelinjebehandling ble vurdert inntil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

CR: forsvinning av alle mållesjoner PR: minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren av alle mållesjonene, med utgangspunkt i summen av de lengste diametrene.

SD: Verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller CR eller en økning i lesjoner som vil kvalifisere for progressiv sykdom

Andrelinjebehandling: Progresjonsfri overlevelse (PFS)

PFS i andrelinjeinnstillingen er definert som tidsintervallet mellom starten av andrelinjebehandlingen og dokumentert sykdomsprogresjon basert på lokal radiologigjennomgang eller død på grunn av en hvilken som helst årsak rapportert under eller etter andrelinjebehandlingsperioden. Hvis en deltaker ikke gikk videre eller ikke var kjent for å ha dødd på datoen for analyseavbruddet eller starten av en annen antineoplastisk behandling, ble PFS-datoen sensurert til datoen for siste adekvate tumorvurdering før avskjæringsdatoen eller start av antineoplastisk terapi. Median PFS ble estimert og presentert sammen med 95 % konfidensintervaller.

PFS under andrelinjebehandling ble vurdert inntil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Andrelinjebehandling: Total responsrate (ORR)

ORR i andre linje er definert som prosentandelen av deltakerne som mottar andrelinjestudiebehandling med beste totalrespons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til RECIST versjon 1.0 basert på lokal gjennomgang. Konfidensintervaller (CI) ble beregnet basert på Exact Clopper-Pearson-metoden.

ORR under andrelinjebehandling ble vurdert inntil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

CR: forsvinning av alle mållesjoner PR: minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren av alle mållesjoner, med utgangspunkt i summen av de lengste diametrene som referanse

Andrelinjebehandling: Klinisk nytterate (CBR)

CBR i andre linje er definert som prosentandelen av deltakerne som mottar andrelinjestudiebehandling med best total respons på CR, PR eller stabil sykdom (SD) med en varighet på 24 uker eller lenger, i henhold til RECIST versjon 1.0 basert på lokal gjennomgang. Konfidensintervaller (CI) ble beregnet basert på Exact Clopper-Pearson-metoden.

CBR under andrelinjebehandling ble vurdert inntil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

CR: forsvinning av alle mållesjoner PR: minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren av alle mållesjonene, med utgangspunkt i summen av de lengste diametrene.

SD: Verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller CR eller en økning i lesjoner som vil kvalifisere for progressiv sykdom

Total overlevelse (OS)

OS etter førstelinjebehandling med everolimus + letrozol er definert som tiden fra datoen for mottak av førstelinjestudiebehandling til dato for død på grunn av en hvilken som helst årsak (inkludert førstelinje- og andrelinjebehandlingsperioder). Hvis en deltaker ikke var kjent for å ha dødd, ble overlevelse sensurert på datoen for siste kontakt.

OS etter førstelinjebehandling ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Tid til første stomatittepisode, vurdert av Oral Stomatitis Daily Questionnaire (OSDQ)

Tiden til første forekomst av stomatitt basert på OSDQ er definert som tiden fra førstelinjebehandling til startdatoen for stomatittepisoden registrert i OSDQ i første linje. OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig til oppløsningen av stomatittepisoden. Det første elementet spurte deltakerne når de opplevde de første symptomene på stomatitt. Startdatoen for den første forekomsten av stomatitt er definert som den første datoen som noensinne er registrert for dette elementet i spørreskjemaet. Pasientrapporterte utfall (PRO) ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Varighet av første stomatitt basert på OSDQ

Varigheten av den første stomatittepisoden ble beregnet ved å bruke start- og sluttdatoen registrert i OSDQ. OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatitten. Det første elementet i spørreskjemaet spurte deltakerne om datoen da de opplevde de første symptomene på stomatitt. Startdatoen for den første forekomsten av stomatitt er definert som den første datoen som noensinne er registrert for dette elementet i spørreskjemaet. Stoppdatoen for den første stomatittepisoden er definert som den siste datoen OSDQ ble fullført for denne episoden. Deltakerne ble sensurert hvis de døde før opphør av stomatitt, mottok en ny kreftbehandling, avbrøt studiebehandlingen uten at stomatitten ble forsvunnet eller stomatitthendelsen fortsatt pågikk ved cut-off. PRO ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på generell helse ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det andre elementet ba deltakeren vurdere sin generelle helse fra 0 (verst mulig) til 10 (perfekt helse). De generelle helse-OSDQ-skårene presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på munn- og halssårhet ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det tredje elementet ba deltakeren om å rangere sårhet i munn og hals fra 0 (ingen sårhet) til 4 (ekstrem sårhet). OSDQ-skårene for sårhet i munn og svelg presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på munn- og halssårhet som begrenser svelging, drikking, spising, snakking og søvn på slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig til oppløsningen av stomatittepisoden. Det fjerde elementet ba deltakeren vurdere hvor mye sårhet i munn og hals begrenset dem i 1) å svelge, 2) drikke, 3) spise, 4) snakke og 5) sove. For hver aktivitet varierte poeng for sårhet i munn og hals fra 0 (ikke begrenset) til 4 (ikke i stand til å gjøre). Poeng er presentert som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisode verdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på alvorlighetsgrad av munnsmerter ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det femte elementet ba deltakeren vurdere alvorlighetsgraden av munnsmerter fra 0 (ingen smerte) til 10 (uutholdelig smerte). OSDQ-skårene for alvorlighetsgraden av munnsmerter presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling: Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på alvorlighetsgrad av munnsmerter som påvirker daglige aktiviteter ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig til oppløsningen av stomatittepisoden. Det sjette elementet ba deltakeren vurdere graden av munnsmerter som påvirker daglige aktiviteter fra 0 (ingen effekt på daglige aktiviteter) til 10 (fullstendig forhindret fra å gjøre daglige aktiviteter). Alvorlighetsgraden av munnsmerter som påvirker daglige aktiviteter OSDQ-skårer presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-understudie): Tid til første Stomatitt-episode vurdert av OSDQ

Tiden til første forekomst av stomatitt basert på OSDQ er definert som tiden fra første studiebehandlingsadministrasjon i første linje til startdatoen for den første stomatittepisoden registrert i OSDQ. OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig til oppløsningen av stomatittepisoden. Det første elementet spurte deltakerne når de opplevde de første symptomene på stomatitt. Startdatoen for den første forekomsten av stomatitt er definert som den første datoen som noensinne er registrert for dette elementet i spørreskjemaet. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-delstudie): Varighet av første stomatitt basert på OSDQ

Varigheten av den første stomatitten ble beregnet ved å bruke start- og sluttdatoen rapportert i OSDQ. OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatitten. Det første elementet spurte deltakerne om datoen da de opplevde de første symptomene på stomatitt. Startdatoen for den første stomatitten er definert som den første datoen som noen gang er registrert for dette elementet i spørreskjemaet. Stoppdatoen for den første stomatitten er definert som den siste datoen OSDQ ble fullført for denne episoden. Deltakerne ble sensurert hvis de døde før opphør av stomatitt, mottok en ny kreftbehandling, avbrøt studiebehandlingen uten at stomatitten var opphørt, eller stomatitten fortsatt pågikk ved cut-off. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering. Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-delstudie): Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på generell helse ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det andre elementet ba deltakeren vurdere sin generelle helse fra 0 (verst mulig) til 10 (perfekt helse). Den generelle helse-OSDQ-skåren presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-delstudie): Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på munn- og halssårhet ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det tredje elementet ba deltakeren om å rangere sårhet i munn og hals fra 0 (ingen sårhet) til 4 (ekstrem sårhet). OSDQ-skårene for sårhet i munn og svelg presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-delstudie): Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på munn- og halssårhet Begrenser svelging, drikking, spising, snakking og søvn på slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig til oppløsningen av stomatittepisoden. Det fjerde elementet ba deltakeren vurdere hvor mye sårhet i munn og hals begrenset dem i 1) å svelge, 2) drikke, 3) spise, 4) snakke og 5) sove. For hver aktivitet varierte poeng for sårhet i munn og hals fra 0 (ikke begrenset) til 4 (ikke i stand til å gjøre). Poeng er presentert som skiftet fra dag 1 av første stomatitt stomatitt-verdi til verdien ved slutten av første episode av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Verdien for slutten av første episode er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-understudie): Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på alvorlighetsgrad av munnsmerter ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det femte elementet ba deltakeren vurdere alvorlighetsgraden av munnsmerter fra 0 (ingen smerte) til 10 (uutholdelig smerte). OSDQ-skårene for alvorlighetsgrad av munnsmerter presenteres som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Førstelinjebehandling (Stomatitt-understudie): Antall deltakere med endring av respons i OSDQ-score på alvorlighetsgrad av munnsmerter som påvirker daglige aktiviteter ved slutten av den første stomatittepisoden

OSDQ er et selvadministrert 6-elements spørreskjema med en 24-timers tilbakekallingsperiode. Deltakerne fylte ut spørreskjemaet daglig frem til oppløsningen av stomatittepisoden. Det sjette elementet ba deltakeren vurdere graden av munnsmerter som påvirker daglige aktiviteter fra 0 (ingen effekt på daglige aktiviteter) til 10 (fullstendig forhindret fra å gjøre daglige aktiviteter). Alvorlighetsgraden av munnsmerter som påvirker daglige aktiviteter OSDQ-score er presentert som skiftet fra dag 1 av første stomatittepisodeverdi til verdien ved slutten av den første episoden av stomatitt. Dag 1 er definert som det første OSDQ-spørreskjemaet registrert. Slutt på første stomatittverdi er definert som det siste OSDQ-spørreskjemaet for den første episoden av stomatitt. PRO-er ble vurdert opptil 24 måneder etter siste pasients rekruttering.

Kun deltakere som ble randomisert i stomatitt-delstudien ble inkludert i denne analysen.

Antall deltakere med klinisk fordel under utvidelsesfasen

Antall deltakere med klinisk nytte vurdert av utrederen i forlengelsesfasen. Forlengelsesfasen i opptil 3 år for deltakere som fortsatte å dra nytte av studiebehandlingen etter slutten av kjernestudiefasen (24 måneder etter siste pasients rekruttering) ble lagt til i endring 5 (datert 14. februar 2017). Resultatene presenteres etter behandlingslinje