En studie av Avutometinib, Defactinib og Letrozol hos personer med lavgradig serøs eggstokkreft (CHAMELEON)

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelige pasienter ≥ 18 år
• Histologisk bekreftet LGSOC (ovarie, peritoneal) ved vevsbiopsi lest av patologi ved studieinstitusjon. MERK: Pasienter med en tidligere historie med serøse borderline-svulster uten tidligere systemisk (cytotoksisk eller hormonell) behandling, men en ny diagnose av lavgradig serøs eggstokkreft er kvalifisert.
• Fastsettelse av at pasienten ikke er en primær kirurgisk kandidat av en gynekologisk onkolog kirurg; eller har gjennomgått et forsøk på primær debulking med gjenværende RECIST-målbar sykdom.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon. Hver lesjon må være ≥10 mm målt med CT eller MR. Lymfeknuter må være ≥15 mm med kort akse når de måles med CT eller MR.
• En resultatstatus for Eastern Cooperative Group (ECOG) på ≤1. Pasienter med en ECOG-prestasjonsstatus på 2 tillates på prøve hvis dette anses å være sekundært til kreft, men ikke til andre komorbiditeter.
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser som ikke krever intervensjon er også kvalifisert.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på anti-HCV-behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial samtykker i å bruke svært effektiv prevensjonsmetode under forsøket og i 1 måned etter siste dose av studieintervensjon, med mindre kirurgisk overgangsalder gis. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. Ikke-hormonelle metoder for svært effektiv prevensjon inkluderer:

  • intrauterin enhet (IUD)
  • bilateral tubal okklusjon
  • vasektomisert partner
  • seksuell avholdenhet
• Pasienter må ha adekvat hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning.
• Baseline QTc-intervall < 460 ms (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med høyre eller venstre grenblokk.

• Tilstrekkelig organfunksjon, definert av følgende parametere:

  ° Tilstrekkelig hematologisk funksjon

• Hemoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dL. Hvis en transfusjon av røde blodlegemer har blitt administrert, må Hb forbli stabil og ≥ 9,0 g/dL i minst 1 uke før første dose av studieintervensjon.
• Blodplater ≥ 100 000/mm^3

• Absolutt nøytrofiltall [ANC] ≥ 1000/mm^3

  °Adekvat leverfunksjon:

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense [ULN] for institusjonen; Pasienter med Gilbert syndrom kan registreres dersom total bilirubin er <3,0 mg/dL (51 μmol/L) etter diskusjon med MSK PI.

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (eller <5 xULN hos pasienter med levermetastaser).

  • Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance rate på ≥50 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin på ≤ 1,5 x ULN.
  • Kreatinfosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som etter deres behandlende leges mening anses å være passende kandidater for en primær debulking-operasjon er ikke kvalifisert for denne studien, med mindre målbar sykdom gjenstår etter en primær cytoreduktiv kirurgi.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling for LGSOC eller serøs borderline sykdom.
• Større operasjon innen 4 uker, mindre operasjon innen 2 uker, eller palliativ strålebehandling innen 1 uke etter første dose studieintervensjon. Åpen og lukket laparotomi og/eller laparoskopi vil betraktes som mindre operasjon.
• Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for dyp venetrombose/lungeemboli kan konverteres til lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia (DOAC).
• Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller drenering av PEG-rør. Pasienter med diagnosen tarmobstruksjon <3 måneder fra studieregistrering vil bli ekskludert.
• Symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider eller andre intervensjoner. Pasienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser oppdaget i løpet av screeningsperioden må få strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser. Etter behandling kan disse pasientene være kvalifisert dersom alle andre kriterier er oppfylt.
• Pasienter med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
• Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
• Historie om rabdomyolyse.
• Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor noen av de aktive (Avutometinib, defactinib) eller inaktive (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) ingrediensene i undersøkelsesproduktet.
• Kvinnelige pasienter som ammer.
• Enhver annen medisinsk tilstand (f.eks. hjerte-, gastrointestinal-, lunge-, psykiatrisk, nevrologisk, genetisk, etc.) som etter etterforskerens oppfatning vil sette pasienten i uakseptabelt høy risiko for toksisitet.

• Eksponering for medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med studieintervensjoner innen 14 dager før første dose av studieintervensjon og i løpet av behandlingen (vedlegg 1), inkludert :

  • sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med både Avutometinib og defactinib.
  • sterke CYP2C9-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med defactinib.
  • P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med defactinib.