Optymalizacja zarządzania HBV podczas przeciwciał anty-CD20

Wiadomo, że stosowanie immunosupresyjnej terapii cytotoksycznej u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) wiąże się z potencjalnie śmiertelną reaktywacją HBV. Wykazano, że profilaktyczna terapia analogami nukleozydów zmniejsza częstość reaktywacji HBV u osób z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i jest obecnie zalecana w aktualnych wytycznych dotyczących leczenia.

Pacjenci z ujemnym wynikiem HBsAg i przeciwciał anty-HBsAg (anty-HBs) mogą nie być wcześniej zakażeni HBV. Niemniej jednak w regionach endemicznych HBV tacy pacjenci mogli być zakażeni HBV i osiągnąć seroklirens HBsAg. Uprzednia ekspozycja na HBV jest potwierdzona obecnością dodatniego przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc). Dlatego chociaż stan HBsAg-ujemny, anty-HBc-dodatni może reprezentować rozwiązane zakażenie HBV, może również reprezentować utajone zakażenie HBV z HBV utrzymującym się na niskim poziomie replikacji po seroklirensie HBsAg. Możliwa jest wtedy reaktywacja HBV.

Rytuksymab, ofanumumab i obinutuzumab są chimerycznymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko antygenowi powierzchniowemu komórek B CD20 i są szeroko stosowane w nowotworach limfoidalnych komórek B i wielu niezłośliwych chorobach o podłożu immunologicznym w dziedzinie reumatologii, dermatologii, neurologii i nefrologii. badania retrospektywne i prospektywne wykazały, że odsetek reaktywacji HBV u osób HBsAg-ujemnych, anty-HBc-dodatnich, którzy przechodzą chemioterapię zawierającą przeciwciała anty-CD20, waha się między 8,9 a 23,8%. Zmienność tę można częściowo wytłumaczyć zastosowaniem różnych definicji reaktywacji HBV, w tym kombinacji biochemicznego zapalenia wątroby, serorewersji HBsAg lub poziomów DNA HBV powyżej pewnego progu. Innym ważnym czynnikiem był brak regularnego monitorowania po rozpoczęciu podawania przeciwciał anty-CD20. W związku z tymi rozbieżnościami nasz zespół badawczy przeprowadził prospektywne badanie, w którym pacjentów z chłoniakiem HBsAg-ujemnym i anty-HBc-dodatnim monitorowano w odstępach 4-tygodniowych przez okres do 2 lat od rozpoczęcia leczenia rytuksymabem. Stosując wykrywalny poziom DNA HBV w surowicy jako definicję reaktywacji HBV, skumulowany wskaźnik reaktywacji po 2 latach wyniósł 41,5%. Negatywny wynik anty-HBs był istotnie związany z wyższym ryzykiem reaktywacji HBV.

Pomimo wcześniejszego dokładnego opisu tempa reaktywacji HBV, pozostaje wiele pytań klinicznych:

1. Która strategia jest lepsza dla pacjentów HBsAg-ujemnych, anty-HBc-dodatnich otrzymujących przeciwciała anty-CD20 - profilaktyczna terapia przeciwwirusowa dla wszystkich pacjentów czy regularne monitorowanie kliniczne i przepisywanie terapii przeciwwirusowej w razie potrzeby? Chociaż profilaktyczna terapia przeciwwirusowa okazała się skuteczna, należy wziąć pod uwagę wysoką seroprewalencję anty-HBc w endemicznych regionach HBV Azji Wschodniej, która może sięgać 40%. Na podstawie naszych dwóch badań dotyczących przeszczepu rytuksymabu i hematopoetycznych komórek macierzystych seroprewalencja przeciwciał anty-HBc w Hongkongu wynosiła od 26,4 do 27,6%. Uniwersalna recepta na terapię przeciwwirusową dla wszystkich osób HBsAg-ujemnych, anty-HBc-dodatnich może nie być opłacalna. Jednocześnie niedawny przegląd techniczny przeprowadzony przez Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne stwierdził, że w oparciu o aktualne dowody „nie komentują” tego, czy rutynowe monitorowanie kliniczne może zastąpić profilaktyczną terapię przeciwwirusową.
2. Jeśli wybrano rutynowe monitorowanie kliniczne, jaki jest optymalny odstęp między monitorowaniem? Aktualne zalecenie co 1-3 miesiące opierało się wyłącznie na opinii ekspertów. Aby odpowiedzieć na to pytanie, potrzebne jest prospektywne badanie, w którym obserwowano seryjne zmiany poziomów DNA HBV w czasie u pacjentów po pojawieniu się wykrywalnego DNA HBV, z każdą epoką ocenianą pod kątem przydatności do monitorowania.
3. Czy wszystkie reaktywacje HBV mają znaczenie kliniczne? Nasze poprzednie badanie dostarczyło jedynie wskaźnika wykrywalności HBV DNA i nie opisywało jego późniejszej progresji klinicznej. Czy u pacjentów nadal będą występować seryjne wzrosty poziomu HBV DNA prowadzące do biochemicznego zapalenia wątroby i/lub serorewersji HBsAg, czy też poziomy HBV DNA pozostaną stosunkowo niskie? Niedawne badanie wykazało rozbieżności między odsetkiem serokonwersji HBsAg i DNA HBV ≥2000 IU/ml (odpowiednio 10,3% i 17,9%), co sugeruje, że nie u wszystkich pacjentów z wykrywalnym DNA HBV dochodzi do stopniowego wzrostu poziomu HBV DNA, serorewersji HBsAg lub wyników biochemicznych zapalenie wątroby. Brakuje seryjnych prospektywnych danych na ten temat w odniesieniu do cyklicznego schematu leczenia przeciwciałami anty-CD20.

Badacze proponują prospektywne badanie obserwacyjne, aby odpowiedzieć na te pytania kliniczne i przedstawić zwięzłą strategię postępowania dla dużej liczby pacjentów, którym przepisano przeciwciała anty-CD20 zawierające terapię zarówno w przypadku chorób złośliwych, jak i niezłośliwych