Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Dipirydamol do aktywacji immunologicznej w HIV

20 marca 2019 zaktualizowane przez: Sharon Riddler

Badanie pilotażowe fazy I/II dipirydamolu jako modulatora aktywacji immunologicznej i ogólnoustrojowego stanu zapalnego u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 podczas terapii przeciwretrowirusowej — DAIDS-ES ID 11987

Celem tego badania jest ustalenie, czy dipirydamol (DP) zmniejszy stan zapalny u osób zakażonych HIV-1, które są już leczone przeciwretrowirusowo i mają niskie miano wirusa.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Tło:

  • Odkąd osoby zakażone wirusem HIV zaczęły przyjmować leki przeciw HIV, zachorowania na AIDS zmniejszyły się, ale zwiększyły się inne poważne choroby. Naukowcy uważają, że może to być spowodowane wzrostem aktywności układu odpornościowego, który zwalcza infekcję, prowadząc do stanu zapalnego. Zapalenie jest normalną reakcją organizmu na każdą infekcję. Jeśli jednak stan zapalny trwa długo, jak przy zakażeniu wirusem HIV, może prowadzić do powikłań, takich jak choroby serca, nowotwory, choroby wątroby, choroby płuc i problemy z myśleniem. Wielu badaczy HIV bada szkodliwe skutki przedłużonej aktywności układu odpornościowego i stanu zapalnego oraz możliwe sposoby zapobiegania tym powikłaniom.
  • Lek o nazwie dipirydamol został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) pod nazwą handlową Persantine® do stosowania z innymi lekami w celu zmniejszenia ryzyka powstawania zakrzepów krwi po wymianie zastawki serca. Badania laboratoryjne wykazały, że dipirydamol obniża również poziom aktywności układu odpornościowego oraz stan zapalny mierzony we krwi.

Cele:

  • Aby zobaczyć, jak dipirydamol wpływa na testy krwi i płuc, zmierzyć aktywność układu odpornościowego i stan zapalny oraz przyjrzeć się bezpieczeństwu i tolerancji dipirydamolu u osób zakażonych wirusem HIV. To zastosowanie dipirydamolu jest eksperymentalne lub niezatwierdzone przez FDA; jednakże dawka stosowana w tym badaniu, 100 mg cztery razy dziennie, jest dawką zatwierdzoną przez FDA.

Uprawnienia:

  • Osoby w wieku 18 lat i starsze, które są zakażone wirusem HIV i przyjmują leki w celu jego leczenia oraz mają niskie miano wirusa (HIV-1 RNA

Projekt:

  • Uczestnicy zostaną poddani badaniu fizykalnemu, badaniu krwi i historii medycznej. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymają również test ciążowy.
  • Uczestnicy będą przyjmować dipirydamol lub placebo przez 12 tygodni. Następnie będą przyjmować Dipirydamol przez 12 tygodni.
  • Podczas badania uczestnicy będą poddawani częstym badaniom krwi i moczu. Zostaną przeprowadzone badania poziomu dipirydamolu oraz testy czynnościowe wątroby i nerek. Zbadane zostanie również miano wirusa HIV (ilość wirusa we krwi).
  • Uczestnicy będą mieli ostatnią wizytę kontrolną po dodatkowych 4 tygodniach.
  • Zostaną wykonane cztery zdjęcia ultrasonograficzne tętnicy ramiennej.
  • Cztery testy spirometryczne przed i po podaniu leku rozszerzającego oskrzela zostaną wykonane przez uczestników zarejestrowanych w wersji 2.0: po każdym spirometrii przed testem uczestnicy zostaną poproszeni o wdychanie 4 wdechów albuterolu, a następnie powtórzenie spirometrii w celu wykonania testu końcowego.
  • Podczas badania przesiewowego uczestnicy otrzymają wymazy z odbytu oraz cztery elastyczne sigmoidoskopie z biopsjami esicy. Te badania dolnej części okrężnicy i próbek odbytnicy zostaną wykorzystane do zbadania wpływu dipirydamolu. Uczestnicy mogą jednak zrezygnować ze wszystkich zabiegów doodbytniczych.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

40

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 15213
        • Pitt Treatment Evaluation Unit / University of Pittsburgh

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

16 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Zakażenie wirusem HIV-1 udokumentowane dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym czasie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na obecność przeciwciał metodą inną niż początkowe szybkie HIV i/lub E/CIA lub antygen HIV-1, miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.
  • Na ART przez co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania ze schematem obejmującym trzy lub więcej leków przeciwretrowirusowych. Więcej informacji na temat tego kryterium znajduje się w protokole.
  • RNA HIV-1 w osoczu
  • Stabilny schemat ART przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania i brak planów zmiany schematu ART przez co najmniej 6 miesięcy po włączeniu do badania.
  • Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody.
  • W opinii badacza nie ma stanu medycznego, psychicznego ani innego warunku wykluczającego udział.

  • Wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 60 dni przed wjazdem.

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dl
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3
    • INR ≤ 1,5 (tylko dla podgrupy tkanki odbytnicy)
    • PTT
    • AspAT i AlAT < 2,5 x górna granica normy (GGN)
    • Stężenie bilirubiny całkowitej < 2,5 x GGN (z wyjątkiem sytuacji, gdy hiperbilirubinemia jest wtórna do atazanawiru).
    • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN
    • Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B ujemny
    • Negatywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (uwaga: pacjent z dodatnim wynikiem HCV Ab kwalifikuje się, jeśli badanie PCR RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (miano wirusa) jest niewykrywalne)
  • W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego i w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. które miały miesiączkę w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub kobiety, które nie przeszły chirurgicznej sterylizacji, w szczególności histerektomii i/lub obustronnego wycięcia jajników) .
  • Kobiety w wieku rozrodczym, które uczestniczą w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej dopuszczalnej metody antykoncepcji podczas leczenia określonego w protokole i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Metody te obejmują prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez; diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); i antykoncepcja hormonalna.
  • Kobiety bez potencjału rozrodczego (dziewczęta, które nie miały pierwszej miesiączki, kobiety po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną, np. kwalifikuje się bez wymogu stosowania środków antykoncepcyjnych. Samoopis jest akceptowalną dokumentacją dotyczącą sterylizacji, innych metod antykoncepcji i menopauzy.
  • Tylko podzbiór tkanki odbytnicy: Chęć powstrzymania się od receptywnego stosunku analnego i praktyk obejmujących wkładanie czegokolwiek do odbytnicy (lek, lewatywa, penis lub zabawka erotyczna) przez 72 godziny przed biopsją odbytnicy i przez 7 dni po biopsji, aby zminimalizować ryzyko powikłania krwotoczne.

Kryteria wyłączenia:

  • Ciąża lub karmienie piersią.
  • Znana alergia/wrażliwość lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki badanego leku (leków) lub ich formułę.
  • Znana choroba sercowo-naczyniowa (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, choroba tętnic obwodowych z ABI
  • Niekontrolowana cukrzyca typu II.
  • Znane przewlekłe stany zapalne, takie jak między innymi reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, choroba zapalna jelit (tj. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego), przewlekłe zapalenie trzustki lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie mięśni lub miopatia.
  • Historia astmy wymagającej leczenia w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem stosowania inhalatora albuterolu w przypadku łagodnej astmy przerywanej.
  • Poważna choroba wymagająca leczenia systemowego i/lub hospitalizacji w ciągu 14 dni przed wjazdem.

  • Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków przez więcej niż 3 kolejne dni w ciągu 60 dni poprzedzających włączenie do badania:

    • Leki immunosupresyjne (np. azatiopryna, kortykosteroidy [fizjologiczne dawki zastępcze są dozwolone], cyklosporyna, mykofenolan, NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne), syrolimus, sulfasalazyna, takrolimus)
    • Modulatory odporności (np. cytokiny [np. IL-2], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, hormon wzrostu, antagoniści czynnika martwicy nowotworów, talidomid)
    • Środki przeciwnowotworowe
    • Leki przeciwzakrzepowe (np. Warfaryna i heparyna)
    • Leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel i aspiryna)
  • Szczepienia w ciągu 1 tygodnia przed wizytą przed wjazdem lub wjazdem na studia. Rutynowe standardowe szczepienia pielęgnacyjne, w tym przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i/lub B, grypie, pneumokokom i tężcowi, są dozwolone, jeśli zostaną podane co najmniej 7 dni przed oceną przed wjazdem i wjazdem.
  • Uczestnictwo w jakichkolwiek próbach immunoterapii HIV lub szczepień terapeutycznych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.
  • Stosowanie terapii eksperymentalnych w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

  • Tylko podzestaw tkanek odbytnicy:

    • Nieprawidłowości błony śluzowej jelita grubego lub istotne objawy ze strony jelita grubego, które w opinii badacza stanowią przeciwwskazanie do wykonania biopsji (w tym m.in. objawowe zewnętrzne hemoroidy.
    • UWAGA: Nieprawidłowości błony śluzowej jelita grubego zostaną ocenione podczas rejestracji na elastyczną sigmoidoskopię. W przypadku braku istotnych nieprawidłowości lub objawów ze strony jelita grubego uczestnik zostanie poddany procedurze rekrutacyjnej. Jeśli wystąpią nieprawidłowości, biopsje nie zostaną wykonane, a uczestnik nie zostanie włączony do podzbioru tkanki odbytnicy, ale będzie kontynuował udział w badaniu głównym.
    • Czynna nieleczona rzeżączka lub zakażenie chlamydią w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania (pacjenci, u których podczas badania przesiewowego zdiagnozowano rzeżączkę odbytnicy lub zakażenie chlamydią, mogą być leczeni w okresie przesiewowym, pod warunkiem, że leczenie nastąpi co najmniej 30 dni przed włączeniem).

  • Wykluczenia z badań spirometrycznych (dla uczestników zarejestrowanych w wersji 2.0) Uczestnicy nie zostaną poddani spirometrii przed i po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, jeśli w ciągu 3 miesięcy przeszli którykolwiek z poniższych: - Operację jamy brzusznej lub zaćmy.

    • Zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
    • Ostry początek duszności, kaszlu, gorączki lub chorób serca, takich jak tachykardia, dławica piersiowa lub arytmie, na 4 tygodnie przed włączeniem.
    • Nasilające się objawy ze strony układu oddechowego lub gorączka (temperatura >100,4°F [38°C]) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako skurczowe > 160 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg na podstawie średniej z dwóch lub więcej odczytów. Uczestnik z kontrolowanym nadciśnieniem może wykonać spirometrię.
    • Wcześniejsza historia niepożądanych reakcji na albuterol.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Dipirydamol
RAMIONA A: Dipirydamol 100 mg cztery (4) razy na dobę przez 24 tygodnie od wizyty początkowej do 24. tygodnia
Lek: Dipirydamol
Dipirydamol 100 mg cztery (4) razy na dobę przez 24 tygodnie od wizyty początkowej do tygodnia 24
Inne nazwy:
  • Permol®
  • Persantine®
Aktywny komparator: Placebo, a następnie Dipirydamol
RAMIONA B: Placebo dla dipirydamolu cztery (4) razy na dobę przez 12 tygodni od wartości początkowej do 12. tygodnia, a następnie Dipirydamol w dawce 100 mg cztery (4) razy na dobę przez 12 tygodni od 12. do 24. tygodnia
Lek: Placebo, a następnie dipirydamol
Placebo dla Dipirydamolu cztery (4) razy na dobę przez 12 tygodni od wartości początkowej do 12. tygodnia, a następnie Dipirydamol w dawce 100 mg cztery (4) razy na dobę przez 12 tygodni od 12. do 24. tygodnia
Inne nazwy:
  • Permol®
  • Persantine®

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Aktywacja monocytów i makrofagów oceniana jako zmiana poziomu sCD14 w osoczu od wartości początkowej do tygodnia 12
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Zmiana poziomu sCD14 w osoczu od wartości początkowej do tygodnia 12
Linia bazowa do tygodnia 12
Aktywacja monocytów i makrofagów oceniana jako zmiana poziomu sCD163 w osoczu od wartości początkowej do tygodnia 12
Ramy czasowe: poziom wyjściowy do 12 tygodnia
Zmiana poziomów sCD163 w osoczu od wartości początkowej do tygodnia 12
poziom wyjściowy do 12 tygodnia
Ogólnoustrojowe zapalenie oceniane jako zmiana poziomu IL-6 w osoczu od wartości początkowej do 12. tygodnia
Ramy czasowe: poziom wyjściowy do 12 tygodnia
Zmiana poziomów IL-6 w osoczu od wartości początkowej do tygodnia 12
poziom wyjściowy do 12 tygodnia

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Aktywacja układu odpornościowego mierzona odsetkiem limfocytów T CD8+ wykazujących koekspresję CD69 i CD25 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem w porównaniu z placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian w poziomie aktywacji immunologicznej limfocytów T mierzonej odsetkiem limfocytów T CD8+ koeksprymujących CD69 i CD25 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo.
Linia bazowa do tygodnia 12
Bezpieczeństwo i tolerancja dipirydamolu oceniane jako liczba uczestników z działaniami niepożądanymi stopnia 2. lub wyższym lub przerwaniem leczenia
Ramy czasowe: Pierwsze 12 tygodni leczenia dipirydamolem
Zdarzenia niepożądane stopnia 2. lub wyższego i przerwanie leczenia
Pierwsze 12 tygodni leczenia dipirydamolem
Aktywacja układu odpornościowego oceniana jako zmiana proporcji cyklicznych limfocytów T CD4+, mierzona na podstawie ekspresji Ki-67 na początku badania i po leczeniu dipirydamolem
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Aby ocenić, czy dipirydamol zmniejsza odsetek cyklicznych komórek T CD4+, mierzony za pomocą ekspresji Ki-67 na początku badania i po leczeniu dipirydamolem.
Linia bazowa do tygodnia 12
Aktywacja układu odpornościowego mierzona odsetkiem limfocytów T CD4+ wykazujących koekspresję HLA-DR i CD38 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem w porównaniu z placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian poziomu aktywacji immunologicznej limfocytów T mierzonej odsetkiem limfocytów T CD4+ koeksprymujących HLA-DR i CD38 po 12 tygodniach leczenia DP z placebo.
Linia bazowa do tygodnia 12
Aktywacja układu odpornościowego mierzona odsetkiem limfocytów T CD8+ wykazujących koekspresję HLA-DR i CD38 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem w porównaniu z placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian w poziomie aktywacji immunologicznej limfocytów T mierzonej odsetkiem limfocytów T CD8+ koeksprymujących HLA-DR i CD38 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo.
Linia bazowa do tygodnia 12
Aktywacja układu odpornościowego oceniana na podstawie odsetka limfocytów T CD4+ wykazujących koekspresję CD69 i CD25 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem i placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian w poziomie aktywacji immunologicznej limfocytów T mierzonej odsetkiem limfocytów T CD4+ koeksprymujących CD69 i CD25 po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo.
Linia bazowa do tygodnia 12
Aktywacja odporności komórkowej: zmiana proporcji cyklicznych komórek T CD8 +
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Aby ocenić, czy dipirydamol zmniejsza odsetek cyklicznych komórek T CD8+, co zmierzono na podstawie ekspresji Ki-67 na początku badania i po leczeniu dipirydamolem.
Linia bazowa do tygodnia 12
Ogólnoustrojowe biomarkery zapalne: zmiana poziomów sTNFαR
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian poziomu sTNFαR po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo
Linia bazowa do tygodnia 12
Ogólnoustrojowe biomarkery zapalne: zmiana poziomów TNFα
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian poziomu TNFα po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo
Linia bazowa do tygodnia 12
Ogólnoustrojowe biomarkery zapalne: zmiana poziomów hsCRP
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian poziomu hsCRP po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo
Linia bazowa do tygodnia 12
Biomarkery krzepnięcia: zmiana poziomów D-dimerów
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie zmian poziomu D-dimeru po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo
Linia bazowa do tygodnia 12
Zmiany w rozszerzeniu tętnicy ramiennej zależnym od przepływu (FMD)
Ramy czasowe: Linia bazowa do tygodnia 12
Porównanie procentowej zmiany w tmax rozszerzenia tętnicy ramiennej zależnego od przepływu (FMD) po 12 tygodniach leczenia dipirydamolem z placebo
Linia bazowa do tygodnia 12

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Sharon Riddler

Współpracownicy

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Śledczy

  • Główny śledczy: Sharon A. Riddler, MD, MPH, University of Pittsburgh

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 lipca 2014

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 października 2017

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 listopada 2017

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

21 kwietnia 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

22 kwietnia 2014

Pierwszy wysłany (Oszacować)

23 kwietnia 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

11 kwietnia 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

20 marca 2019

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • DAIDS-ES ID 11987
  • U01AI110410 (Grant/umowa NIH USA)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Zakażenie wirusem HIV

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Austria

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj