Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność sarilumabu dodanego do DMARD innych niż MTX lub w monoterapii u japońskich pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (SARIL-RA-HARUKA)

Eksperymentalny: Sarilumab 150 mg co 2 tygodnie + DMARDs

Uczestnicy otrzymywali sarilumab w dawce 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie (co dwa tygodnie) razem z DMARD innymi niż MTX (sulfasalazyna, leflunomid, bucylamina, takrolimus i/lub mizorybina) przez okres do 52 tygodni.

Lek: Sarilumab

Postać farmaceutyczna:roztwór

Inne nazwy:

• SAR153191 (REGN88)

Lek: Sulfasalazyna

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Lek: Leflunomid

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Lek: Bucylamina

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Lek: Takrolimus

Postać farmaceutyczna: Kapsułka Droga podania: Doustnie

Lek: Mizorybina

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Eksperymentalny: Sarilumab 200 mg co 2 tygodnie + DMARDs

Uczestnicy otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie wraz z lekami z grupy DMARD innymi niż MTX (sulfasalazyna, leflunomid, bucylamina, takrolimus i/lub mizorybina) przez okres do 52 tygodni.

Lek: Sarilumab

Postać farmaceutyczna:roztwór

Inne nazwy:

• SAR153191 (REGN88)

Lek: Sulfasalazyna

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Lek: Leflunomid

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Lek: Bucylamina

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Lek: Takrolimus

Postać farmaceutyczna: Kapsułka Droga podania: Doustnie

Lek: Mizorybina

Postać farmaceutyczna: Tabletka Droga podania: Doustnie

Eksperymentalny: Sarilumab 150 mg co 2 tyg

Uczestnicy otrzymywali sarilumab w dawce 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie przez okres do 52 tygodni.

Lek: Sarilumab

Postać farmaceutyczna:roztwór

Inne nazwy:

• SAR153191 (REGN88)

Eksperymentalny: Sarilumab 200 mg co 2 tyg

Uczestnicy otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie przez okres do 52 tygodni.

Lek: Sarilumab

Postać farmaceutyczna:roztwór

Inne nazwy:

• SAR153191 (REGN88)

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE) i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE)

Zdarzenie niepożądane (AE) zdefiniowano jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, który otrzymał IMP i niekoniecznie musiało mieć związek przyczynowy z leczeniem. Wszystkie AE, które wystąpiły od podania pierwszej dawki IMP do 6 tygodni po ostatniej dawce leczenia (do tygodnia 58) uznano za TEAE. SAE były zdarzeniami niepożądanymi powodującymi którykolwiek z poniższych wyników lub uznanymi za istotne z jakiegokolwiek innego powodu: śmierć; wstępna lub przedłużona hospitalizacja pacjenta; przeżycie zagrażające życiu (bezpośrednie ryzyko zgonu); trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność; wada wrodzona lub zdarzenie ważne z medycznego punktu widzenia. TEAE obejmowały zarówno SAE, jak i inne niż SAE.

Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami funkcji życiowych

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości funkcji życiowych:

• Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji leżącej: <=95 mmHg i spadek od wartości wyjściowej (DFB) >=20 mmHg; >=160 mmHg i wzrost od wartości początkowej (IFB) >=20 mmHg
• Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) w pozycji leżącej: <=45 mmHg i DFB >=10 mmHg; >=110 mmHg i IFB ≥10 mmHg
• SBP (ortostatyczne): <=-20 mmHg
• DBP (ortostatyczny): <=-10 mmHg
• Tętno (HR) w pozycji leżącej: <=50 uderzeń na minutę (bpm) i DFB >=20 bpm; >=120 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę
• Masa: >=5% DFB; >=5% IFB

Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG).

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG:

• Odstęp PR: >200 milisekund (ms); >200 ms i IFB >=25%; >220 ms; >220 ms i IFB >=25%; >240 ms; >240 ms i IFB >=25%
• Odstęp QRS: >110 ms; >110 ms i IFB >=25%; >120 ms; >120 ms i IFB >=25%
• Odstęp QT: >500 ms
• QTc Bazetta (QTc B): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms, IFB >60 ms
• QTc Fridericia (QTc F): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms; IFB >60 ms

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: parametry hematologiczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Hemoglobina: <=115 g/L (Mężczyzna [M]) lub <=95 g/L (Kobieta [K]); >=185 g/L (M) lub >=165 g/L (F); DFB >=20 g/L
• Hematokryt: <=0,37 obj./obj. (M) lub <=0,32 obj./obj. (F); >=0,55 v/v (M) lub >=0,5 v/v (F)
• Czerwone krwinki (RBC): >=6 Tera/L
• płytki krwi: <50 giga/l; >=50 i <100 giga/l; >=700 giga/l
• Białe krwinki (WBC): <3,0 Giga/L (nie czarne [NB]) lub <2,0 Giga/L (czarne [B]); >=16,0 Giga/L
• Neutrofile: <1,5 Giga/L (NB) lub <1,0 Giga/L (B); <1,0 giga/l
• Limfocyty: <0,5 giga/l; >=0,5 Giga/L i <dolna granica normy (DGN); >4,0 giga/l
• Monocyty: >0,7 Giga/L
• Bazofile: >0,1 Giga/l
• Eozynofile: >0,5 giga/l lub >górna granica normy (GGN) (jeśli GGN >=0,5 giga/l)

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: parametry metaboliczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• glukoza: <=3,9 mmol/l i <DGN; >=11,1 mmol/l (na czczo [niefas]) lub >=7 mmol/l (na czczo [fas])
• Hemoglobina A1c (HbA1c): >8%
• Cholesterol całkowity: >=6,2 mmol/L; >=7,74 mmol/l
• cholesterol LDL: >=4,1 mmol/l; >=4,9 mmol/l
• Trójglicerydy: >=4,6 mmol/L; >=5,6 mmol/l

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: elektrolity

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• sód: <=129 mmol/l; >=160 mmol/l
• Potas: <3 mmol/l; >=5,5 mmola/l
• chlorek: <80 mmol/l; >115 mmol/L

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: parametry czynności nerek

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Kreatynina: >=150 mikromol/L (dorośli); >=30% zmiana od wartości początkowej, >=100% zmiana od wartości wyjściowej
• Klirens kreatyniny: <15 ml/min; >=15 do <30 ml/min; >=30 do <60 ml/min; >=60 do <90 ml/min
• Azot mocznikowy we krwi: >=17 mmol/l
• Kwas moczowy: <120 mikromoli/l; >408 mikromoli/L

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: Parametry czynności wątroby

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Aminotransferaza alaninowa (ALT): >1 GGN i <=1,5 GGN; >1,5 GGN i <=3 GGN; >3 GGN i <=5 GGN; >5 GGN i <=10 GGN; >10 GGN i <=20 GGN; >20 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST): >1 GGN i <=1,5 GGN; >1,5 GGN i <=3 GGN; >3 GGN i <=5 GGN; >5 GGN i <=10 GGN; >10 GGN i <=20 GGN; >20 GGN
• Fosfataza alkaliczna: >1,5 GGN
• Bilirubina całkowita (TBILI): >1,5 GGN; >2 GGN
• Bilirubina sprzężona (CBILI): >1,5 GGN
• Nieskoniugowana bilirubina: >1,5 GGN
• ALT >3 GGN i TBILI >2 GGN
• CBILI >35% TBILI i TBILI >1,5 GGN
• Albumina: <=25 g/L

Odsetek uczestników, którzy uzyskali 20, 50 i 70 odpowiedzi American College of Rheumatology (ACR) w 52. tygodniu

Odpowiedź ACR to złożona skala oceny, która obejmuje 7 zmiennych: liczbę bolesnych stawów (TJC [68 stawów]); liczba obrzękniętych stawów (SJC [66 stawów]); poziomy reagenta ostrej fazy (białko C-reaktywne o wysokiej czułości [poziom hs-CRP]); ocena bólu przez uczestnika (mierzona w skali wizualno-analogowej [VAS] od 0 [brak bólu] do 100 mm [najsilniejszy ból]); ogólna ocena aktywności choroby przez uczestnika (mierzona na 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza (mierzona na podstawie 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ocena sprawności fizycznej uczestnika (mierzona za pomocą Health Assessment Question-Disability Index [HAQ-DI], z zakresem punktacji 0 [lepszy stan zdrowia] - 3 [najgorszy stan zdrowia]). Odpowiedź ACR20/50/70 definiuje się jako co najmniej 20/50/70% poprawę zarówno w TJC, jak i SJC oraz co najmniej 20/50/70% poprawę odpowiednio w co najmniej 3 z 5 innych ocen.

Zmiana od punktu początkowego w 52. tygodniu w ocenie aktywności choroby dla 28 stawów na podstawie białka C-reaktywnego (DAS28-CRP)

DAS28-CRP to wynik złożony, który zawiera 4 zmienne: TJC (na podstawie 28 stawów), SJC (na podstawie 28 stawów), ocena ogólnego stanu zdrowia uczestnika na skali VAS (zakres od 0 [bardzo dobrze] do 100 mm [bardzo źle]) i CRP (mg/l). Całkowity wynik DAS28-CRP mieści się w zakresie od 2 do 10, przy czym niższy wynik wskazuje na mniejszą aktywność choroby. DAS28-CRP powyżej 5,1 wskazuje na wysoką aktywność choroby, podczas gdy poniżej 3,2 wskazuje na niską aktywność choroby, a poniżej 2,6 jako remisję choroby.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniku kwestionariusza oceny stanu zdrowia — wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) w 52. tygodniu

HAQ-DI oceniał stopień trudności doświadczanych przez uczestników w 8 codziennych czynnościach życiowych w ciągu tygodnia: ubieranie/pielęgnacja, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, sięganie, chwytanie i inne czynności. Każda kategoria aktywności składała się z 2-3 pozycji. Trudność każdego elementu była oceniana w skali od 0 do 3 (0=brak trudności, 1=pewna trudność, 2=duża trudność, 3=nie da się zrobić). Ogólny wynik HAQ-DI został obliczony jako suma wyników domen podzielona przez liczbę domen, na które udzielono odpowiedzi, dając wynik od 0 do 3. Niskie wyniki oznaczały poprawę niepełnosprawności/mniejszy stopień trudności domeny.