Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sarilumab als Zusatz zu Nicht-MTX-DMARDs oder als Monotherapie bei japanischen Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (SARIL-RA-HARUKA)

Experimental: Sarilumab 150 mg q2w + DMARDs

Die Teilnehmer erhielten Sarilumab 150 mg als subkutane (sc) Injektion einmal alle zwei Wochen (q2w) zusammen mit Nicht-MTX-DMARDs (Sulfasalazin, Leflunomid, Bucillamin, Tacrolimus und/oder Mizoribin) für bis zu 52 Wochen.

Arzneimittel: Sarilumab

Darreichungsform: Lösung

Andere Namen:

• SAR153191 (REGN88)

Arzneimittel: Sulfasalazin

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Leflunomid

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Bucillamin

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Tacrolimus

Darreichungsform: Kapsel Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Mizoribin

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Experimental: Sarilumab 200 mg q2w + DMARDs

Die Teilnehmer erhielten bis zu 52 Wochen lang 200 mg Sarilumab, subkutane Injektion, q2w zusammen mit Nicht-MTX-DMARDs (Sulfasalazin, Leflunomid, Bucillamin, Tacrolimus und/oder Mizoribin).

Arzneimittel: Sarilumab

Darreichungsform: Lösung

Andere Namen:

• SAR153191 (REGN88)

Arzneimittel: Sulfasalazin

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Leflunomid

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Bucillamin

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Tacrolimus

Darreichungsform: Kapsel Verabreichungsweg: Oral

Arzneimittel: Mizoribin

Darreichungsform: Tablette Verabreichungsweg: Oral

Experimental: Sarilumab 150 mg alle 2 Wochen

Die Teilnehmer erhielten bis zu 52 Wochen lang Sarilumab 150 mg, subkutane Injektion, q2w.

Arzneimittel: Sarilumab

Darreichungsform: Lösung

Andere Namen:

• SAR153191 (REGN88)

Experimental: Sarilumab 200 mg q2w

Die Teilnehmer erhielten Sarilumab 200 mg, subkutane Injektion, q2w für bis zu 52 Wochen.

Arzneimittel: Sarilumab

Darreichungsform: Lösung

Andere Namen:

• SAR153191 (REGN88)

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)

Unerwünschtes Ereignis (AE) wurde als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer definiert, der IMP erhielt und nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit der Behandlung stehen musste. Alle UEs, die ab der ersten IMP-Dosis bis zu 6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis (bis Woche 58) auftraten, wurden als TEAEs betrachtet. SUE waren UE, die zu einem der folgenden Ergebnisse führten oder aus anderen Gründen als signifikant erachtet wurden: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie oder ein medizinisch wichtiges Ereignis. TEAEs umfassten sowohl SUE als auch Nicht-SUE.

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Anomalien der Vitalfunktionen

Kriterien für potenziell klinisch signifikante Anomalien der Vitalzeichen:

• Systolischer Blutdruck (SBP) in Rückenlage: <=95 mmHg und Abnahme vom Ausgangswert (DFB) >=20 mmHg; >=160 mmHg und Anstieg vom Ausgangswert (IFB) >=20 mmHg
• Diastolischer Blutdruck (DBP) in Rückenlage: <=45 mmHg und DFB >=10 mmHg; >=110 mmHg und IFB ≥10 mmHg
• SBP (orthostatisch): <=-20 mmHg
• DBP (orthostatisch): <=-10 mmHg
• Herzfrequenz (HF) in Rückenlage: <=50 Schläge pro Minute (bpm) und DFB >=20 bpm; >=120 bpm und IFB >=20 bpm
• Gewicht: >=5 % DFB; >=5% IFB

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).

Kriterien für potenziell klinisch signifikante EKG-Anomalien:

• PR-Intervall: >200 Millisekunden (ms); >200 ms und IFB >=25 %; >220 ms; >220 ms und IFB >=25 %; >240 ms; >240 ms und IFB >=25 %
• QRS-Intervall: >110 ms; >110 ms und IFB >=25 %; >120 ms; >120 ms und IFB >=25 %
• QT-Intervall: >500 ms
• QTc Bazett (QTc B): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 und <=60 ms, IFB >60 ms
• QTc Fridericia (QTc F): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 und <=60 ms; IFB >60 ms

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Laboranomalien: Hämatologische Parameter

Kriterien für potenziell klinisch signifikante Anomalien:

• Hämoglobin: <=115 g/l (männlich[M]) oder <=95 g/l (weiblich[F]); >=185 g/L (M) oder >=165 g/L (F); DFB >=20 g/L
• Hämatokrit: <=0,37 v/v (M) oder <=0,32 v/v (F); >=0,55 v/v (M) oder >=0,5 v/v (F)
• Rote Blutkörperchen (RBC): >=6 Tera/l
• Blutplättchen: <50 Giga/l; >=50 und <100 Giga/l; >=700 Giga/l
• Weiße Blutkörperchen (WBC): <3,0 Giga/l (Nicht-Schwarz [NB]) oder <2,0 Giga/l (Schwarz [B]); >=16.0 Giga/L
• Neutrophile: <1,5 Giga/L (NB) oder <1,0 Giga/L (B); <1,0 Giga/l
• Lymphozyten: <0,5 Giga/l; >=0,5 Giga/l und <untere Grenze des Normalwerts (LLN); >4,0 Giga/l
• Monozyten: >0,7 Giga/L
• Basophile: >0,1 Giga/L
• Eosinophile: >0,5 Giga/L oder >obere Grenze des Normalwerts (ULN) (wenn ULN >=0,5 Giga/L)

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Laboranomalien: Stoffwechselparameter

Kriterien für potenziell klinisch signifikante Anomalien:

• Glukose: <=3,9 mmol/l und <LLN; >=11,1 mmol/L (nicht nüchtern [unfas]) oder >=7 mmol/L (nüchtern [fas])
• Hämoglobin A1c (HbA1c): >8 %
• Gesamtcholesterin: >=6,2 mmol/L; >=7,74 mmol/l
• LDL-Cholesterin: >=4,1 mmol/L; >=4,9 mmol/l
• Triglyceride: >=4,6 mmol/L; >=5,6 mmol/l

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Laboranomalien: Elektrolyte

Kriterien für potenziell klinisch signifikante Anomalien:

• Natrium: <=129 mmol/L; >=160 mmol/L
• Kalium: <3 mmol/l; >=5,5 mmol/l
• Chlorid: <80 mmol/L; >115 mmol/l

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Laboranomalien: Nierenfunktionsparameter

Kriterien für potenziell klinisch signifikante Anomalien:

• Kreatinin: >=150 Mikromol/L (Erwachsene); >=30 % Änderung gegenüber dem Ausgangswert, >=100 % Änderung gegenüber dem Ausgangswert
• Kreatinin-Clearance: <15 ml/min; >=15 bis <30 ml/min; >=30 bis <60 ml/min; >=60 bis <90 ml/min
• Blut-Harnstoff-Stickstoff: >=17 mmol/L
• Harnsäure: <120 Mikromol/L; >408 Mikromol/l

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Laboranomalien: Leberfunktionsparameter

Kriterien für potenziell klinisch signifikante Anomalien:

• Alaninaminotransferase (ALT): >1 ULN und <=1,5 ULN; >1,5 ULN und <=3 ULN; >3 ULN und <=5 ULN; >5 ULN und <=10 ULN; >10 ULN und <=20 ULN; >20 ULN
• Aspartataminotransferase (AST): >1 ULN und <=1,5 ULN; >1,5 ULN und <=3 ULN; >3 ULN und <=5 ULN; >5 ULN und <=10 ULN; >10 ULN und <=20 ULN; >20 ULN
• Alkalische Phosphatase: >1,5 ULN
• Gesamtbilirubin (TBILI): >1,5 ULN; >2 ULN
• Konjugiertes Bilirubin (CBILI): >1,5 ULN
• Unkonjugiertes Bilirubin: >1,5 ULN
• ALT >3 ULN und TBILI >2 ULN
• CBILI >35 % TBILI und TBILI >1,5 ULN
• Albumin: <=25 g/l

Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 52 die Antworten des American College of Rheumatology (ACR) von 20, 50 und 70 erreichten

Die ACR-Reaktion ist eine zusammengesetzte Bewertungsskala, die 7 Variablen umfasst: Anzahl der empfindlichen Gelenke (TJC [68 Gelenke]); Anzahl geschwollener Gelenke (SJC [66 Gelenke]); Spiegel eines Akute-Phase-Reaktanten (hochempfindliches C-reaktives Protein [hs-CRP-Spiegel]); Schmerzeinschätzung des Teilnehmers (gemessen auf 0 [kein Schmerz]–100 mm [stärkster Schmerz] visuelle Analogskala [VAS]); Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Teilnehmer (gemessen an 0 [keine Arthritis-Aktivität]–100 mm [maximale Arthritis-Aktivität] VAS); globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (gemessen an 0 [keine Arthritis-Aktivität]–100 mm [maximale Arthritis-Aktivität] VAS); Einschätzung der körperlichen Funktionsfähigkeit durch den Teilnehmer (gemessen anhand des Health Assessment Question-Disability Index [HAQ-DI], mit einem Bewertungsbereich von 0 [bessere Gesundheit] bis 3 [schlechteste Gesundheit]). Das ACR20/50/70-Ansprechen ist definiert als mindestens 20/50/70 % Verbesserung bei TJC und SJC bzw. mindestens 20/50/70 % Verbesserung bei mindestens 3 der 5 anderen Bewertungen.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 im Krankheitsaktivitäts-Score für 28 Gelenke basierend auf C-reaktivem Protein (DAS28-CRP)

DAS28-CRP ist ein zusammengesetzter Score, der 4 Variablen enthält: TJC (basierend auf 28 Gelenken), SJC (basierend auf 28 Gelenken), Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustands durch die Teilnehmer auf VAS (Bereich 0 [sehr gut] bis 100 mm [extrem schlecht]) und CRP (mg/l). DAS28-CRP-Gesamtpunktzahl reicht von 2-10, wobei eine niedrigere Punktzahl eine geringere Krankheitsaktivität anzeigt. Ein DAS28-CRP über 5,1 zeigt eine hohe Krankheitsaktivität an, während unter 3,2 eine niedrige Krankheitsaktivität und unter 2,6 eine Krankheitsremission anzeigt.

Änderung des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI)-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

HAQ-DI bewertete den Schwierigkeitsgrad, den die Teilnehmer während einer Woche in 8 Aktivitätsbereichen des täglichen Lebens erlebten: Anziehen/Pflegen, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Greifen und andere Aktivitäten. Jede Aktivitätskategorie bestand aus 2-3 Items. Die Schwierigkeit jedes Items wurde mit 0–3 bewertet (0 = keine Schwierigkeit, 1 = einige Schwierigkeiten, 2 = große Schwierigkeit, 3 = nicht möglich). Der HAQ-DI-Gesamtwert wurde als Summe der Domänenwerte dividiert durch die Anzahl der beantworteten Domänen berechnet, was einen Wert von 0–3 ergab. Niedrige Werte zeigten eine Verbesserung der Behinderung/einen geringeren Grad an Domänenschwierigkeit an.