Wieloośrodkowe badanie wpływu AAT na wszczepienie przeszczepu wysp trzustkowych i trwałość po przeszczepieniu nerki

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 70 lat.
• Osoby, które są w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę i przestrzegać procedur protokołu badania.

• Uczestnicy muszą mieć wdrożony jeden z następujących mechanizmów płatności:

  1. opieka medyczna,
  2. Zewnętrzny ubezpieczyciel, który zgadza się, w drodze wstępnej autoryzacji, zapłacić za udział w badaniu, lub
  3. Inny mechanizm płatności (samopłata, szpital, uczelnia, darowizny itp.) za udział w badaniu.
• Historia kliniczna zgodna z T1D z początkiem choroby w wieku < 40 lat i insulinozależnością od ≥ 5 lat w momencie włączenia do badania.
• Brak stymulowanego peptydu c (< 0,3 ng/ml) w odpowiedzi na MMTT [Boost® 6 ml/kg masy ciała (m.c.) do maksymalnie 360 ​​ml; Boost®] mierzony po 60 i 90 minutach od rozpoczęcia spożycia można zastąpić innym produktem o równoważnej kaloryczności i wartości odżywczej.
• Osoby, które są ≥ 3 miesiące po przeszczepieniu nerki, przyjmujące podtrzymujący odpowiedni inhibitor kalcyneuryny (CNI) w leczeniu podtrzymującym ([takrolimus sam lub w skojarzeniu z syrolimusem, mykofenolanem mofetylu, myfortykiem lub azatiopryną; lub cyklosporyna w skojarzeniu z syrolimusem, mykofenolanem mofetylu, lub myfortyczny] ± Prednizon ≤ 10 mg/dobę).
• Stabilna czynność nerek określona jako stężenie kreatyniny nie większe niż o jedną trzecią większe niż średnie oznaczenie kreatyniny wykonane w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed przeszczepieniem wysp trzustkowych, do czasu wykluczenia odrzucenia, niedrożności lub zakażenia.

• Do przeszczepu kwalifikują się osoby, które spełniają jedną z opcji w poniższym kryterium:

  • Zmniejszona świadomość hipoglikemii objawiająca się co najmniej 4 punktami w skali Clarke'a mierzonymi po włączeniu do badania i co najmniej jednym epizodem ciężkiej hipoglikemii w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Pacjent musi mieć zmniejszoną świadomość hipoglikemii, objawiającą się co najmniej 4 punktami w skali Clarke'a i co najmniej 1 epizodem ciężkiej hipoglikemii;
  • Każdy pacjent, który nie spełnia opcji hipoglikemii, musi mieć HbA1c > 7,5%.

Kryteria wyłączenia:

• Waga powyżej 100 kg lub wskaźnik masy ciała (BMI) > 33 kg/m2.
• Zapotrzebowanie na insulinę >1,0 j./kg/dobę lub łącznie > 60 j./dobę lub <15 j./dobę.
• Inne przeszczepy narządów (innych niż nerki), z wyjątkiem wcześniejszego nieudanego przeszczepu trzustki, w przypadku którego niepowodzenie przeszczepu jest spowodowane zakrzepicą w ciągu pierwszych 4 tygodni lub innymi przyczynami technicznymi wymagającymi wycięcia trzustki po przeszczepie; z pankreatektomią przeszczepu, która miała miejsce ponad 6 miesięcy temu.
• Nieleczona lub niestabilna proliferacyjna retinopatia cukrzycowa.
• Ciśnienie krwi: SBP > 160 mmHg lub DBP >100 mmHg pomimo leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi.

• Wyliczony GFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 przy użyciu zmierzonego stężenia kreatyniny w surowicy pacjenta i równania CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)1. Ścisli wegetarianie (weganie) zostaną wykluczeni tylko wtedy, gdy ich szacunkowy GFR wynosi ≤ 35 ml/min/1,73 m2.

  7. Białkomocz (stosunek albumin do kreatyniny lub ACr > 300 mg/g) występujący od czasu przeszczepu nerki.

• Obliczone panelowo reaktywne przeciwciała anty-HLA > 50%. Osoby z obliczonym panelem reaktywnych przeciwciał anty-HLA ≤ 50% zostaną wykluczone, jeśli zostanie wykryty którykolwiek z poniższych objawów:

  • Pozytywne dopasowanie krzyżowe,
  • Przeciwciała anty-HLA skierowane od dawcy wysp trzustkowych wykryte za pomocą testu perełkowego Luminex Single Antigen/specyficzność, w tym słabo reaktywne przeciwciała, które nie zostałyby wykryte przez dopasowanie krzyżowe przepływu lub
  • Przeciwciała skierowane przeciwko dawcy nerki (tj. domniemany de novo).
• Dla kobiet: Pozytywny wynik testu ciążowego, aktualnie karmiące piersią lub niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu badania. Dla mężczyzn: zamiar posiadania potomstwa w trakcie trwania badania lub w ciągu 4 miesięcy po przerwaniu badania lub niechęć do stosowania skutecznych metod antykoncepcji. Doustne środki antykoncepcyjne, Norplant®, Depo-Provera® i urządzenia barierowe ze środkiem plemnikobójczym są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatywy używane samodzielnie są niedopuszczalne.
• Obecność lub historia czynnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C, HIV lub gruźlicy (TB). Pacjenci z laboratoryjnymi dowodami czynnej infekcji są wykluczeni nawet w przypadku braku klinicznych dowodów na aktywną infekcję.
• Negatywny wynik badania przesiewowego w kierunku wirusa Epsteina-Barra (EBV) przez oznaczenie IgG w czasie badania przesiewowego lub wcześniejszego przeszczepu nerki.
• Inwazyjne zakażenie aspergillus, histoplazmoza i kokcydoidomikoza w ciągu ostatniego roku.
• Każda historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem całkowicie wyciętego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry.
• Znane aktywne nadużywanie alkoholu lub substancji.
• Każda koagulopatia lub stan chorobowy wymagający długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego (np. warfaryna) po przeszczepie wysp trzustkowych (dozwolone jest leczenie małą dawką aspiryny [325 mg PO]) lub osób z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) > 1,5. Stosowanie preparatu Plavix jest dozwolone tylko w połączeniu z zabiegiem mini-laparotomii w czasie przeszczepu wysp trzustkowych.

• Ciężka współistniejąca choroba serca charakteryzująca się jednym z poniższych stanów:

  • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy);
  • Stwierdzenie niedokrwienia w czynnościowym badaniu serca w ciągu ostatniego roku;
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 30%; Lub
  • Wada zastawkowa wymagająca wymiany na protezę zastawkową.
• Trwały poziom transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (SGOT [AST]), transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT [ALT]), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny całkowitej, z wartościami > 1,5 raza przekraczającymi górną granicę normy, wyklucza pacjenta.
• Aktywne zakażenia (z wyjątkiem łagodnych zakażeń grzybiczych skóry i paznokci).
• Ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.
• Czynna choroba wrzodowa, objawowa kamica żółciowa lub nadciśnienie wrotne.
• Korzystanie z agentów badawczych w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 2 miesięcy od włączenia.
• Każdy stan chorobowy, który w opinii badacza będzie zakłócał bezpieczny udział w badaniu. (Badania przesiewowe w kierunku raka należy przeprowadzać zgodnie z aktualnymi wytycznymi American Cancer Society).
• Pozytywny test przesiewowy na obecność wirusa BK za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przeprowadzonej w czasie badania przesiewowego.
• Pacjent po przeszczepie nerki z cukrzycą typu 1, który ma HbA1c < 7,5 i bez ciężkiej hipoglikemii w wywiadzie.
• Selektywny lub ciężki niedobór IgA (stężenia < 5-7 mg/dl)
• Niedobór AAT (zdefiniowany jako < 1,0 ng/mg AAT)