Monikeskustutkimus AAT:n vaikutuksesta saarekesiirteen istuttamiseen ja kestävyyteen munuaisensiirron jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet ja naiset ovat iältään 18-70 vuotta.
• Koehenkilöt, jotka pystyvät antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ja noudattamaan tutkimusprotokollan menettelyjä.

• Tutkittavilla on oltava jokin seuraavista maksutavoista:

  1. Medicare,
  2. Kolmannen osapuolen vakuutuksenantaja, joka suostuu ennakkovaltuutuksen kautta maksamaan osallistumisesta tutkimukseen, tai
  3. Toinen maksumekanismi (omamaksu, sairaala, yliopisto, lahjoitukset jne.) tutkimukseen osallistumisesta.
• Kliininen historia yhteensopiva T1D:n kanssa, sairaus on alkanut alle 40 vuoden iässä ja insuliiniriippuvuus ≥ 5 vuotta ilmoittautumishetkellä.
• Stimuloitu c-peptidi puuttuu (< 0,3 ng/ml) vasteena MMTT:lle [Boost® 6 ml/kg ruumiinpainoa (BW) korkeintaan 360 ml; Boost®] voidaan korvata toisella tuotteella, jolla on vastaava kalori- ja ravintosisältö mitattuna 60 ja 90 minuutin kuluttua kulutuksen alkamisesta.
• Potilaat, jotka ovat ≥ 3 kuukautta munuaisensiirron jälkeen ja käyttävät asianmukaista kalsineuriinin estäjään (CNI) perustuvaa ylläpito-immunosuppressiota ([takrolimuusi yksinään tai yhdessä sirolimuusin, mykofenolaattimofetiilin, myforticin tai atsatiopriinin kanssa; tai siklosporiinia yhdessä sirolimuusin, mykofiilin kanssa tai myfortic] ± Prednisoni ≤ 10 mg/vrk).
• Vakaa munuaisten toiminta, joka määritellään kreatiniiniarvolla, joka on enintään kolmannes suurempi kuin keskimääräinen kreatiniinimääritys, joka tehtiin kolmen edellisen kuukauden aikana ennen saarekesiirtoa, kunnes hylkimisreaktio, tukkeuma tai infektio on suljettu pois.

• Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ovat oikeutettuja elinsiirtoon:

  • Vähentynyt tietoisuus hypoglykemiasta, joka ilmenee Clarken pistemääränä 4 tai enemmän mitattuna tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä ja vähintään yhdestä vaikeasta hypoglykemiasta 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Potilaalla on oltava heikentynyt tietoisuus hypoglykemiasta, joka ilmenee Clarken pistemääränä 4 tai enemmän ja vähintään 1 vaikean hypoglykemian jaksona;
  • Jokaisella henkilöllä, joka ei täytä hypoglykemiavaihtoehtoa, on oltava HbA1c > 7,5 %.

Poissulkemiskriteerit:

• Paino yli 100 kg tai painoindeksi (BMI) > 33 kg/m2.
• Insuliinin tarve > 1,0 U/kg/vrk tai > 60 U/vrk yhteensä tai <15 U/vrk.
• Muut (ei munuaiselimen) elinsiirrot paitsi aikaisempi epäonnistunut haimasiirrännäinen, jossa siirteen vajaatoiminnan katsotaan johtuvan tromboosista ensimmäisten 4 viikon aikana tai muista teknisistä syistä, jotka vaativat siirteen haiman poistoa; siirteen haiman poisto tapahtui yli 6 kuukautta sitten.
• Hoitamaton tai epästabiili proliferatiivinen diabeettinen retinopatia.
• Verenpaine: verenpaine > 160 mmHg tai verenpaine > 100 mmHg verenpainelääkehoidosta huolimatta.

• Laskettu GFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 käyttämällä koehenkilön mitattua seerumin kreatiniinia ja kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) yhtälöä1. Tiukat kasvissyöjät (vegaanit) suljetaan pois vain, jos heidän arvioitu GFR on ≤ 35 ml/min/1,73 m2.

  7. Proteinuria (albumiini/kreatiniinisuhde tai ACr > 300 mg/g) munuaisensiirron jälkeen.

• Laskettu paneelireaktiivinen anti-HLA-vasta-aine > 50 %. Koehenkilöt, joilla on laskettu paneelireaktiivisia anti-HLA-vasta-aineita ≤ 50 %, suljetaan pois, jos jokin seuraavista havaitaan:

  • Positiivinen ristiottelu,
  • Luminexin yksittäisten antigeenien/spesifisyyshelmimäärityksellä havaitut saarekkeen luovuttajaohjatut anti-HLA-vasta-aineet, mukaan lukien heikosti reaktiiviset vasta-aineet, joita ei havaittaisi virtauksen ristiinsovituksella, tai
  • Munuaisen luovuttajan vasta-aineet (esim. oletettu de novo).
• Naishenkilöt: Positiivinen raskaustesti, tällä hetkellä imetys tai haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Mieshenkilöt: aikomus lisääntyä tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta tai haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, Norplant®, Depo-Provera® ja spermisidiä sisältävät estelaitteet ovat hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Yksin käytettyjä kondomeja ei hyväksytä.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien B-hepatiitti, C-hepatiitti, HIV tai tuberkuloosi (TB). Potilaat, joilla on laboratoriotutkimuksia aktiivisesta infektiosta, suljetaan pois, vaikka aktiivisesta infektiosta ei ole kliinistä näyttöä.
• Negatiivinen seulonta Epstein-Barr-virukselle (EBV) IgG-määrityksellä seulonnan tai edellisen munuaisensiirron aikana.
• Invasiivinen aspergillus-, histoplasmoosi- ja coccidomycosis-infektio viimeisen vuoden aikana.
• Kaikki pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta kokonaan leikattua ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpää.
• Tunnettu aktiivinen alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö.
• Mikä tahansa koagulopatia tai sairaus, joka vaatii pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa (esim. varfariini) saarekesiirron jälkeen (pieni annos aspiriinihoito [325 mg PO] on sallittu) tai henkilöt, joiden kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5. Plavixin käyttö on sallittu vain pienen laparotomian yhteydessä saarekesiirteen yhteydessä.

• Vaikea samanaikaisesti esiintyvä sydänsairaus, jolle on ominaista jokin seuraavista tiloista:

  • Äskettäinen MI (viimeisten 6 kuukauden aikana);
  • Todisteet iskemiasta toiminnallisessa sydämentutkimuksessa viimeisen vuoden aikana;
  • Vasemman kammion ejektiofraktio < 30 %; tai
  • Läppäsairaus, joka vaatii korvaamisen proteesilla.
• Pysyvä seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT [AST]), seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT [ALT]), alkalinen fosfataasi tai kokonaisbilirubiini, joiden arvot ovat > 1,5 kertaa normaalin ylärajat, sulkevat potilaan pois.
• Aktiiviset infektiot (paitsi lievät ihon ja kynsien sieni-infektiot).
• Akuutti tai krooninen haimatulehdus.
• Aktiivinen peptinen haavasairaus, oireiset sappikivet tai portaalihypertensio.
• Kaikkien tutkimusaineiden käyttö 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Elävien heikennettyjen rokotteiden antaminen 2 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee turvallista osallistumista tutkimukseen. (Syöpäseulonnat tulisi suorittaa American Cancer Societyn nykyisten ohjeiden mukaisesti).
• Positiivinen seulonta BK-virukselle polymeraasiketjureaktiolla (PCR), joka suoritettiin seulonnan aikana.
• Munuaisensiirtopotilas, jolla on tyypin 1 diabetes ja jonka HbA1c on < 7,5 ja jolla ei ole aiemmin ollut vaikeaa hypoglykemiaa.
• Selektiivinen tai vakava IgA-puutos (tasot < 5-7 mg/dl)
• AAT-puutos (määritelty < 1,0 ng/mg AAT)