Multizentrische Studie zur Wirkung von AAT auf die Transplantation von Inselzellen und die Haltbarkeit nach einer Nierentransplantation

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 70 Jahren.
• Probanden, die in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.

• Die Probanden müssen über einen der folgenden Zahlungsmechanismen verfügen:

  1. Medicare,
  2. Ein Drittversicherer, der sich per Vorabgenehmigung bereit erklärt, die Teilnahme an der Studie zu bezahlen, oder
  3. Ein anderer Zahlungsmechanismus (Selbstzahler, Krankenhaus, Universität, Spenden usw.) für die Teilnahme an der Studie.
• Klinische Vorgeschichte kompatibel mit T1D mit Krankheitsbeginn im Alter von < 40 Jahren und Insulinabhängigkeit für ≥ 5 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Fehlendes stimuliertes C-Peptid (< 0,3 ng/ml) als Reaktion auf eine MMTT [Boost® 6 ml/kg Körpergewicht (KG) bis maximal 360 ml; Boost®] kann 60 und 90 Minuten nach Beginn der Einnahme durch ein anderes Produkt mit gleichem Kalorien- und Nährstoffgehalt ersetzt werden.
• Probanden, die ≥ 3 Monate nach der Nierentransplantation sind und eine geeignete Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierte Erhaltungs-Immunsuppression einnehmen ([Tacrolimus allein oder in Verbindung mit Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Myfortic oder Azathioprin; oder Ciclosporin in Verbindung mit Sirolimus, Mycophenolatmofetil, oder myfortic] ± Prednison ≤ 10 mg/Tag).
• Stabile Nierenfunktion, definiert durch einen Kreatininwert, der nicht mehr als ein Drittel über dem durchschnittlichen Kreatininwert liegt, der in den 3 vorangegangenen Monaten vor der Inseltransplantation durchgeführt wurde, bis eine Abstoßung, Obstruktion oder Infektion ausgeschlossen ist.

• Probanden, die eine der Optionen des folgenden Kriteriums erfüllen, kommen für eine Transplantation in Frage:

  • Reduziertes Bewusstsein für Hypoglykämie, manifestiert durch einen Clarke-Score von 4 oder mehr, gemessen bei Studieneinschluss, und mindestens eine Episode schwerer Hypoglykämie in den 12 Monaten vor Studieneinschluss.
  • Ein Proband muss ein reduziertes Bewusstsein für Hypoglykämie haben, das sich durch einen Clarke-Score von 4 oder mehr und mindestens 1 Episode einer schweren Hypoglykämie manifestiert;
  • Jeder Proband, der die Hypoglykämie-Option nicht erfüllt, muss einen HbA1c > 7,5 % haben.

Ausschlusskriterien:

• Gewicht über 100 kg oder Body-Mass-Index (BMI) > 33 kg/m2.
• Insulinbedarf von > 1,0 E/kg/Tag oder > 60 E/Tag insgesamt oder < 15 E/Tag.
• Andere (Nicht-Nieren-)Organtransplantationen, mit Ausnahme einer früheren fehlgeschlagenen Pankreastransplantation, bei der das Transplantatversagen auf eine Thrombose innerhalb der ersten 4 Wochen oder auf andere technische Gründe zurückzuführen ist, die eine Transplantat-Pankreatektomie erfordern; wobei die Transplantat-Pankreatektomie mehr als 6 Monate zurückliegt.
• Unbehandelte oder instabile proliferative diabetische Retinopathie.
• Blutdruck: SBP > 160 mmHg oder DBP > 100 mmHg trotz Behandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln.

• Berechnete GFR von ≤ 40 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung des gemessenen Serumkreatinins des Probanden und der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)1. Strenge Vegetarier (Veganer) werden nur dann ausgeschlossen, wenn ihre geschätzte GFR ≤ 35 ml/min/1,73 beträgt m2.

  7. Neu aufgetretene Proteinurie (Albumin/Kreatinin-Verhältnis oder ACr > 300 mg/g) seit Nierentransplantation.

• Berechnete Panel-reaktive Anti-HLA-Antikörper > 50 %. Patienten mit berechneten Panel-reaktiven Anti-HLA-Antikörpern ≤ 50 % werden ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte festgestellt wird:

  • Positiver Cross-Match,
  • Inselspender-gerichtete Anti-HLA-Antikörper, die durch den Luminex Single Antigen/Spezifitäts-Bead-Assay nachgewiesen wurden, einschließlich schwach reaktiver Antikörper, die durch einen Durchfluss-Cross-Match nicht nachgewiesen würden, oder
  • Antikörper gegen den Nierenspender (d. h. vermutlich de novo).
• Für weibliche Probanden: Positiver Schwangerschaftstest, derzeit Stillen oder Unwilligkeit, während der Dauer der Studie und 4 Monate nach Absetzen wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Für männliche Probanden: Absicht, sich während der Dauer der Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach dem Absetzen fortzupflanzen oder keine Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Orale Kontrazeptiva, Norplant®, Depo-Provera® und Barrierevorrichtungen mit Spermizid sind akzeptable Verhütungsmethoden; Kondome, die allein verwendet werden, sind nicht akzeptabel.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer aktiven Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, HIV oder Tuberkulose (TB). Patienten mit Labornachweisen einer aktiven Infektion werden ausgeschlossen, auch wenn kein klinischer Nachweis einer aktiven Infektion vorliegt.
• Negatives Screening auf Epstein-Barr-Virus (EBV) durch IgG-Bestimmung zum Zeitpunkt des Screenings oder einer früheren Nierentransplantation.
• Invasive Aspergillus-, Histoplasmose- und Coccidoidomykose-Infektion innerhalb des letzten Jahres.
• Jede Vorgeschichte von Malignität mit Ausnahme eines vollständig resezierten Plattenepithel- oder Basalzellkarzinoms der Haut.
• Bekannter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Jede Koagulopathie oder Erkrankung, die eine Langzeittherapie mit Antikoagulanzien erfordert (z. Warfarin) nach Inseltransplantation (niedrig dosierte Aspirinbehandlung [325 mg p.o.] ist erlaubt) oder Patienten mit international normalisierter Ratio (INR) > 1,5. Die Anwendung von Plavix ist nur in Verbindung mit einem Mini-Laparotomie-Verfahren zum Zeitpunkt der Inseltransplantation erlaubt.

• Schwere gleichzeitig bestehende Herzerkrankung, gekennzeichnet durch eine der folgenden Erkrankungen:

  • Neuer MI (innerhalb der letzten 6 Monate);
  • Nachweis einer Ischämie bei einer funktionellen Herzuntersuchung innerhalb des letzten Jahres;
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %; oder
  • Herzklappenerkrankung, die den Ersatz einer Klappenprothese erfordert.
• Anhaltende Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT [AST]), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT [ALT]), alkalische Phosphatase oder Gesamtbilirubin mit Werten > 1,5-mal die normalen Obergrenzen schließen ein Subjekt aus.
• Aktive Infektionen (außer leichten Haut- und Nagelpilzinfektionen).
• Akute oder chronische Pankreatitis.
• Aktive Magengeschwüre, symptomatische Gallensteine ​​oder portale Hypertension.
• Verwendung von Prüfmitteln innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.
• Verabreichung von attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Monaten nach der Registrierung.
• Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die sichere Teilnahme an der Studie beeinträchtigen wird. (Krebsscreenings sollten gemäß den aktuellen Richtlinien der American Cancer Society durchgeführt werden).
• Positiver Screen auf BK-Virus durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), der zum Zeitpunkt des Screenings durchgeführt wurde.
• Ein nierentransplantierter Patient mit Typ-1-Diabetes, der einen HbA1c < 7,5 und keine schwere Hypoglykämie in der Vorgeschichte hat.
• Selektiver oder schwerer IgA-Mangel (Spiegel < 5-7 mg/dl)
• AAT-Mangel (definiert als < 1,0 ng/mg AAT)