Multicentrická studie vlivu AAT na přihojení transplantátu ostrůvků a trvanlivost po transplantaci ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18 až 70 let.
• Subjekty, které jsou schopny poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat postupy protokolu studie.

• Subjekty musí mít zaveden jeden z následujících platebních mechanismů:

  1. lékařská péče,
  2. Pojistitel třetí strany, který prostřednictvím předběžné autorizace souhlasí s úhradou účasti ve studii, popř.
  3. Další mechanismus platby (samoplatba, nemocnice, univerzita, dary atd.) za účast ve studii.
• Klinická anamnéza kompatibilní s T1D s počátkem onemocnění ve věku < 40 let a závislostí na inzulínu po dobu ≥ 5 let v době zařazení.
• Absence stimulovaného c-peptidu (< 0,3 ng/ml) v reakci na MMTT [Boost® 6 ml/kg tělesné hmotnosti (BW) na maximum 360 ml; Boost®] může být nahrazen jiným produktem s ekvivalentním obsahem kalorií a živin, měřeno 60 a 90 minut po začátku spotřeby.
• Jedinci, kteří jsou ≥ 3 měsíce po transplantaci ledvin a užívají udržovací imunosupresi na bázi inhibitoru kalcineurinu (CNI) ([takrolimus samotný nebo ve spojení se sirolimem, mykofenolátmofetilem, myfortikem nebo azathioprinem; nebo cyklosporin ve spojení se sirolimem, mykofenolátmofetilem, nebo myfortic] ± Prednison ≤ 10 mg/den).
• Stabilní funkce ledvin definovaná hodnotou kreatininu nejvýše o jednu třetinu vyšší, než je průměrné stanovení kreatininu provedené v předchozích 3 měsících před transplantací ostrůvků, dokud není vyloučena rejekce, obstrukce nebo infekce.

• Subjekty, které splňují jednu z možností v následujícím kritériu, jsou způsobilé pro transplantaci:

  • Snížené povědomí o hypoglykémii projevující se Clarkovým skóre 4 nebo více naměřeným při zařazení do studie a alespoň jednou epizodou těžké hypoglykémie během 12 měsíců před zařazením do studie.
  • Subjekt musí mít snížené povědomí o hypoglykémii projevující se Clarkovým skóre 4 nebo více a alespoň 1 epizodou těžké hypoglykémie;
  • Každý subjekt, který nesplňuje možnost hypoglykémie, musí mít HbA1c > 7,5 %.

Kritéria vyloučení:

• Hmotnost vyšší než 100 kg nebo index tělesné hmotnosti (BMI) > 33 kg/m2.
• Potřeba inzulínu >1,0 U/kg/den nebo, celkem > 60 U/den, nebo <15 U/den.
• Jiné transplantace (mimo ledvin) s výjimkou předchozího selhání pankreatického štěpu, kdy je selhání štěpu přičítáno trombóze během prvních 4 týdnů nebo jiným technickým důvodům, které vyžadují pankreatektomii štěpu; s pankreatektomií štěpu, ke které došlo před více než 6 měsíci.
• Neléčená nebo nestabilní proliferativní diabetická retinopatie.
• Krevní tlak: SBP > 160 mmHg nebo DBP > 100 mmHg navzdory léčbě antihypertenzivy.

• Vypočtená GFR < 40 ml/min/1,73 m2 za použití naměřeného sérového kreatininu subjektu a rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)1. Přísní vegetariáni (vegani) budou vyloučeni pouze v případě, že jejich odhadovaná GFR je ≤ 35 ml/min/1,73 m2.

  7. Proteinurie (poměr albumin/kreatinin nebo ACr > 300 mg/g) nově vzniklé po transplantaci ledviny.

• Vypočtené panel-reaktivní anti-HLA protilátky > 50 %. Subjekty s vypočteným panelem reaktivních anti-HLA protilátek ≤ 50 % budou vyloučeny, pokud bude detekována některá z následujících skutečností:

  • Pozitivní křížový zápas,
  • Anti-HLA protilátky zaměřené na dárce ostrůvků detekované pomocí Luminex Single Antigen/specificity bead assay včetně slabě reaktivních protilátek, které by nebyly detekovány křížovým testem průtoku, nebo
  • Protilátky proti dárci ledvin (tj. předpokládaný de novo).
• Pro ženy: Pozitivní těhotenský test, současné kojení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření po dobu trvání studie a 4 měsíce po přerušení. Pro mužské subjekty: úmysl oplodnit se během trvání studie nebo do 4 měsíců po přerušení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření. Perorální antikoncepce, Norplant®, Depo-Provera® a bariérová zařízení se spermicidem jsou přijatelné antikoncepční metody; kondomy používané samostatně nejsou přijatelné.
• Přítomnost nebo historie aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C, HIV nebo tuberkulózy (TB). Subjekty s laboratorním průkazem aktivní infekce jsou vyloučeny i v případě nepřítomnosti klinického průkazu aktivní infekce.
• Negativní screening na virus Epstein-Barrové (EBV) stanovením IgG v době screeningu nebo předchozí transplantace ledviny.
• Invazivní aspergilus, histoplazmóza a infekce kokcidoidomykózy v posledním roce.
• Jakákoli malignita v anamnéze kromě kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazaliomu kůže.
• Známé aktivní zneužívání alkoholu nebo návykových látek.
• Jakákoli koagulopatie nebo zdravotní stav vyžadující dlouhodobou antikoagulační léčbu (např. warfarin) po transplantaci ostrůvků (léčba nízkou dávkou aspirinu [325 mg PO] je povolena) nebo subjekty s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) > 1,5. Použití Plavixu je povoleno pouze ve spojení s minilaparotomickým postupem v době transplantace ostrůvků.

• Těžké souběžné onemocnění srdce, charakterizované některým z těchto stavů:

  • Nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců);
  • Průkaz ischemie na funkčním kardiologickém vyšetření v posledním roce;
  • Ejekční frakce levé komory < 30 %; nebo
  • Chlopenní onemocnění vyžadující náhradu za protetickou chlopeň.
• Perzistentní sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT [AST]), sérová glutamátpyruvát-transamináza (SGPT [ALT], alkalická fosfatáza nebo celkový bilirubin s hodnotami > 1,5násobek normálních horních limitů vyloučí subjekt.
• Aktivní infekce (kromě mírných plísňových infekcí kůže a nehtů).
• Akutní nebo chronická pankreatitida.
• Aktivní peptický vřed, symptomatické žlučové kameny nebo portální hypertenze.
• Použití jakýchkoliv zkoumaných látek do 4 týdnů od zařazení.
• Aplikace živé atenuované vakcíny (vakcín) do 2 měsíců od zařazení.
• Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího naruší bezpečnou účast v hodnocení. (Vyšetření rakoviny by se mělo provádět podle aktuálních pokynů American Cancer Society).
• Pozitivní screening na BK virus polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) provedený v době screeningu.
• Pacient po transplantaci ledviny s diabetem 1. typu, který má HbA1c < 7,5 a nemá v anamnéze těžkou hypoglykémii.
• Selektivní nebo závažný nedostatek IgA (hladiny < 5-7 mg/dl)
• Nedostatek AAT (definovaný jako < 1,0 ng/mg AAT)