Essai multicentrique de l'effet de l'AAT sur la greffe d'îlots et la durabilité après une greffe rénale

Critère d'intégration:

• Sujets masculins et féminins âgés de 18 à 70 ans.
• Sujets capables de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer aux procédures du protocole d'étude.

• Les sujets doivent disposer de l'un des mécanismes de paiement suivants :

  1. Assurance-maladie,
  2. Un tiers assureur qui s'engage, via une pré-autorisation, à prendre en charge la participation à l'étude, ou
  3. Un autre mécanisme de paiement (auto-paiement, hôpital, université, dons, etc.) pour la participation à l'étude.
• Antécédents cliniques compatibles avec le DT1 avec début de la maladie < 40 ans et insulino-dépendance depuis ≥ 5 ans au moment de l'inscription.
• Absence de peptide C stimulé (< 0,3 ng/mL) en réponse à un MMTT [Boost® 6 mL/kg de poids corporel (PC) jusqu'à un maximum de 360 ​​mL ; un autre produit à teneur calorique et nutritionnelle équivalente peut être substitué au Boost®] mesuré à 60 et 90 min après le début de la consommation.
• Sujets qui sont ≥ 3 mois après la transplantation rénale et qui prennent une immunosuppression d'entretien appropriée basée sur un inhibiteur de la calcineurine (CNI) ([tacrolimus seul ou en association avec le sirolimus, le mycophénolate mofétil, le myfortic ou l'azathioprine ; ou la cyclosporine en association avec le sirolimus, le mycophénolate mofétil, ou myfortique] ± Prednisone ≤ 10 mg/jour).
• Fonction rénale stable telle que définie par une créatinine d'au plus un tiers supérieure à la détermination moyenne de la créatinine effectuée au cours des 3 mois précédant la transplantation d'îlots, jusqu'à ce qu'un rejet, une obstruction ou une infection soit exclu.

• Les sujets qui répondent à l'une des options du critère suivant sont éligibles à la transplantation :

  • Conscience réduite de l'hypoglycémie manifestée par un score de Clarke de 4 ou plus mesuré lors de l'inscription à l'étude et au moins un épisode d'hypoglycémie sévère dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étude.
  • Un sujet doit avoir une conscience réduite de l'hypoglycémie se manifestant par un score de Clarke de 4 ou plus et au moins 1 épisode d'hypoglycémie sévère ;
  • Tout sujet ne répondant pas à l'option hypoglycémie doit avoir une HbA1c > 7,5%.

Critère d'exclusion:

• Poids supérieur à 100 kg ou indice de masse corporelle (IMC) > 33 kg/m2.
• Besoin en insuline > 1,0 U/kg/jour ou > 60 U/jour au total ou < 15 U/jour.
• Autres greffes d'organes (non rénaux), à l'exception d'un échec de greffe pancréatique antérieur où l'échec de la greffe est attribué à une thrombose au cours des 4 premières semaines ou à d'autres raisons techniques nécessitant une pancréatectomie de greffe ; avec la pancréatectomie par greffe survenue il y a plus de 6 mois.
• Rétinopathie diabétique proliférative non traitée ou instable.
• Tension artérielle : PAS > 160 mmHg ou PAD > 100 mmHg malgré un traitement par des agents antihypertenseurs.

• GFR calculé de ≤ 40 ml/min/1,73 m2 en utilisant la créatinine sérique mesurée du sujet et l'équation de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI)1. Les végétariens stricts (végétaliens) seront exclus uniquement si leur DFG estimé est ≤ 35 mL/min/1,73 m2.

  7. Protéinurie (rapport albumine/créatinine ou ACr > 300 mg/g) d'apparition récente depuis la transplantation rénale.

• Anticorps anti-HLA réactifs au panel calculés > 50 %. Les sujets avec des anticorps anti-HLA réactifs au panel calculés ≤ 50 % seront exclus si l'un des éléments suivants est détecté :

  • Match croisé positif,
  • Anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur d'îlots détectés par le test Luminex Single Antigen/specificity bead assay, y compris les anticorps faiblement réactifs qui ne seraient pas détectés par une compatibilité croisée en flux, ou
  • Anticorps contre le donneur rénal (c.-à-d. présumé de novo).
• Pour les sujets féminins : test de grossesse positif, allaitement actuel ou refus d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant la durée de l'étude et 4 mois après l'arrêt. Pour les sujets masculins : intention de procréer pendant la durée de l'étude ou dans les 4 mois suivant l'arrêt ou refus d'utiliser des moyens de contraception efficaces. Les contraceptifs oraux, le Norplant®, le Depo-Provera® et les dispositifs de barrière avec spermicide sont des méthodes contraceptives acceptables ; les préservatifs utilisés seuls ne sont pas acceptables.
• Présence ou antécédents d'infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C, le VIH ou la tuberculose (TB). Les sujets présentant des preuves biologiques d'infection active sont exclus même en l'absence de preuves cliniques d'infection active.
• Dépistage négatif du virus d'Epstein-Barr (EBV) par détermination des IgG au moment du dépistage ou de la greffe de rein précédente.
• Aspergillus invasif, histoplasmose et infection à coccidoïdomycose au cours de la dernière année.
• Tout antécédent de malignité, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau complètement réséqué.
• Consommation active connue d'alcool ou de substances.
• Toute coagulopathie ou condition médicale nécessitant un traitement anticoagulant à long terme (par ex. warfarine) après transplantation d'îlots (un traitement par aspirine à faible dose [325 mg PO] est autorisé) ou sujets ayant un rapport international normalisé (INR) > 1,5. L'utilisation de Plavix n'est autorisée qu'en conjonction avec la procédure de mini-laparotomie au moment de la greffe d'îlots.

• Cardiopathie coexistante grave, caractérisée par l'une de ces affections :

  • IDM récent (au cours des 6 derniers mois) ;
  • Preuve d'ischémie à l'examen cardiaque fonctionnel au cours de la dernière année ;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 30 % ; ou
  • Maladie valvulaire nécessitant un remplacement par une prothèse valvulaire.
• La transaminase glutamique-oxaloacétique sérique persistante (SGOT [AST]), la glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT [ALT]), la phosphatase alcaline ou la bilirubine totale, avec des valeurs> 1,5 fois les limites supérieures normales excluront un sujet.
• Infections actives (sauf infections fongiques bénignes de la peau et des ongles).
• Pancréatite aiguë ou chronique.
• Ulcère peptique actif, calculs biliaires symptomatiques ou hypertension portale.
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Administration de vaccins vivants atténués dans les 2 mois suivant l'inscription.
• Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec la participation en toute sécurité à l'essai. (Les dépistages du cancer doivent être effectués conformément aux directives actuelles de l'American Cancer Society).
• Dépistage positif pour le virus BK par réaction en chaîne par polymérase (PCR) effectuée au moment du dépistage.
• Un patient transplanté rénal atteint de diabète de type 1 qui a une HbA1c < 7,5 et aucun antécédent d'hypoglycémie sévère.
• Déficit sélectif ou sévère en IgA (taux < 5-7 mg/dL)
• Déficit en AAT (défini comme < 1,0 ng/mg d'AAT)