Ensayo multicéntrico del efecto de AAT sobre el injerto de trasplante de islotes y la durabilidad después del trasplante renal

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos y femeninos de 18 a 70 años.
• Sujetos que puedan dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.

• Los sujetos deben tener uno de los siguientes mecanismos de pago en vigor:

  1. Seguro médico del estado,
  2. Una aseguradora externa que acepta, a través de una autorización previa, pagar por la participación en el estudio, o
  3. Otro mecanismo de pago (autopago, hospital, universidad, donaciones, etc.) por la participación en el estudio.
• Historia clínica compatible con DT1 con inicio de la enfermedad < 40 años de edad y dependencia de insulina durante ≥ 5 años en el momento de la inscripción.
• Péptido C estimulado ausente (< 0,3 ng/ml) en respuesta a un MMTT [Boost® 6 ml/kg de peso corporal (BW) hasta un máximo de 360 ​​ml; puede sustituirse Boost® por otro producto con contenido calórico y de nutrientes equivalente] medido a los 60 y 90 min después del inicio del consumo.
• Sujetos que son ≥ 3 meses después del trasplante renal que están tomando inmunosupresión de mantenimiento adecuada basada en un inhibidor de la calcineurina (CNI) ([tacrolimus solo o junto con sirolimus, micofenolato mofetilo, myfortic o azatioprina; o ciclosporina junto con sirolimus, micofenolato mofetilo, o myfortic] ± Prednisona ≤ 10 mg/día).
• Función renal estable definida por una creatinina no mayor a un tercio de la determinación de creatinina promedio realizada en los 3 meses previos al trasplante de islotes, hasta que se descarte rechazo, obstrucción o infección.

• Los sujetos que cumplan con una de las opciones en el siguiente criterio son elegibles para el trasplante:

  • Reducción de la conciencia de la hipoglucemia manifestada por una puntuación de Clarke de 4 o más medida al momento de la inscripción en el estudio y al menos un episodio de hipoglucemia grave en los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
  • Un sujeto debe tener una conciencia reducida de la hipoglucemia manifestada por una puntuación de Clarke de 4 o más y al menos 1 episodio de hipoglucemia grave;
  • Cualquier sujeto que no cumpla con la opción de hipoglucemia debe tener una HbA1c > 7,5%.

Criterio de exclusión:

• Peso superior a 100 kg o índice de masa corporal (IMC) > 33 kg/m2.
• Requerimiento de insulina de >1,0 U/kg/día o > 60 U/día en total, o <15 U/día.
• Otros trasplantes de órganos (no renales), excepto un injerto pancreático anterior fallido, donde el fracaso del injerto se atribuye a una trombosis dentro de las primeras 4 semanas oa otras razones técnicas que requieren una pancreatectomía del injerto; con la pancreatectomía del injerto ocurriendo hace más de 6 meses.
• Retinopatía diabética proliferativa no tratada o inestable.
• Presión arterial: PAS > 160 mmHg o PAD > 100 mmHg a pesar del tratamiento con agentes antihipertensivos.

• FG calculado de ≤ 40 ml/min/1,73 m2 usando la creatinina sérica medida del sujeto y la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)1. Los vegetarianos estrictos (veganos) serán excluidos solo si su GFR estimado es ≤ 35 mL/min/1.73 m2.

  7. Proteinuria (cociente albúmina/creatinina o ACr > 300 mg/g) de nueva aparición desde el trasplante renal.

• Anticuerpos anti-HLA reactivos al panel calculado > 50%. Los sujetos con anticuerpos anti-HLA reactivos del panel calculado ≤ 50% serán excluidos si se detecta alguno de los siguientes:

  • Prueba cruzada positiva,
  • Anticuerpos anti-HLA dirigidos a donantes de islotes detectados por el ensayo Luminex Single Antigen/especificity bead incluyendo anticuerpos débilmente reactivos que no serían detectados por una prueba cruzada de flujo, o
  • Anticuerpos contra el donante renal (es decir, presumiblemente de novo).
• Para sujetos femeninos: prueba de embarazo positiva, actualmente amamantando o falta de voluntad para usar medidas anticonceptivas efectivas durante la duración del estudio y 4 meses después de la interrupción. Para sujetos masculinos: intención de procrear durante la duración del estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la interrupción o falta de voluntad para usar medidas anticonceptivas efectivas. Los anticonceptivos orales, Norplant®, Depo-Provera® y los dispositivos de barrera con espermicida son métodos anticonceptivos aceptables; los condones usados ​​solos no son aceptables.
• Presencia o antecedentes de infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C, el VIH o la tuberculosis (TB). Los sujetos con evidencia de laboratorio de infección activa se excluyen incluso en ausencia de evidencia clínica de infección activa.
• Detección negativa del virus de Epstein-Barr (EBV) por determinación de IgG en el momento de la detección o trasplante renal previo.
• Infección invasiva por aspergillus, histoplasmosis y coccidoidomicosis en el último año.
• Cualquier antecedente de malignidad, excepto carcinoma escamoso o de células basales de la piel completamente resecado.
• Abuso activo conocido de alcohol o sustancias.
• Cualquier coagulopatía o condición médica que requiera terapia anticoagulante a largo plazo (p. warfarina) después del trasplante de islotes (se permite el tratamiento con aspirina en dosis bajas [325 mg PO]) o sujetos con índice internacional normalizado (INR) > 1,5. El uso de Plavix solo está permitido junto con un procedimiento de minilaparotomía en el momento del trasplante de islotes.

• Enfermedad cardíaca grave coexistente, caracterizada por cualquiera de estas condiciones:

  • MI reciente (dentro de los últimos 6 meses);
  • Evidencia de isquemia en un examen cardíaco funcional en el último año;
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30%; o
  • Enfermedad valvular que requiere reemplazo con válvula protésica.
• La transaminasa glutámico-oxalacética sérica persistente (SGOT [AST]), la transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT [ALT]), la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total, con valores > 1,5 veces los límites superiores normales excluirán a un sujeto.
• Infecciones activas (excepto infecciones leves por hongos en la piel y las uñas).
• Pancreatitis aguda o crónica.
• Enfermedad de úlcera péptica activa, cálculos biliares sintomáticos o hipertensión portal.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción.
• Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, interfiera con la participación segura en el ensayo. (Las pruebas de detección de cáncer deben realizarse según las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense del Cáncer).
• Detección positiva del virus BK por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) realizada en el momento de la detección.
• Un paciente trasplantado de riñón con diabetes tipo 1 que tiene una HbA1c < 7,5 y sin antecedentes de hipoglucemia grave.
• Deficiencia de IgA selectiva o severa (niveles < 5-7 mg/dL)
• Deficiencia de AAT (definida como < 1,0 ng/mg AAT)