Многоцентровое исследование влияния ААТ на приживление и долговечность трансплантата островков после трансплантации почки

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет.
• Субъекты, которые могут предоставить письменное информированное согласие и соблюдать процедуры протокола исследования.

• Субъекты должны иметь один из следующих механизмов оплаты:

  1. Медикэр,
  2. Сторонний страховщик, который соглашается посредством предварительной авторизации оплатить участие в исследовании, или
  3. Другой механизм оплаты (самооплата, больница, университет, пожертвования и т. д.) за участие в исследовании.
• Клинический анамнез, совместимый с СД1, с началом заболевания в возрасте < 40 лет и инсулинозависимостью в течение ≥ 5 лет на момент включения.
• Отсутствие стимулированного c-пептида (<0,3 нг/мл) в ответ на MMTT [Boost® 6 мл/кг массы тела (МТ) до максимума 360 мл; Boost® может быть заменен другим продуктом с эквивалентным содержанием калорий и питательных веществ, измеренным через 60 и 90 минут после начала потребления.
• Субъекты, у которых ≥ 3 месяца после трансплантации почки, которые принимают соответствующие поддерживающие иммуносупрессии на основе ингибиторов кальциневрина (CNI) ([такролимус отдельно или в сочетании с сиролимусом, микофенолата мофетилом, мифортиком или азатиоприном; или циклоспорин в сочетании с сиролимусом, микофенолата мофетилом, или мифортик] ± преднизолон ≤ 10 мг/день).
• Стабильная функция почек, определяемая уровнем креатинина, который не более чем на одну треть превышает средний уровень креатинина, определяемый за 3 предыдущих месяца до трансплантации островковых клеток, до тех пор, пока не будет исключено отторжение, обструкция или инфекция.

• Субъекты, отвечающие одному из вариантов следующего критерия, имеют право на трансплантацию:

  • Снижение осведомленности о гипогликемии, проявляющееся оценкой по шкале Кларка 4 или более баллов при включении в исследование и по крайней мере одним эпизодом тяжелой гипогликемии за 12 месяцев до включения в исследование.
  • Субъект должен иметь сниженную осведомленность о гипогликемии, проявляющуюся 4 или более баллами по шкале Кларка и по меньшей мере 1 эпизодом тяжелой гипогликемии;
  • Любой субъект, не соответствующий варианту гипогликемии, должен иметь HbA1c > 7,5%.

Критерий исключения:

• Вес более 100 кг или индекс массы тела (ИМТ) > 33 кг/м2.
• Потребность в инсулине >1,0 ЕД/кг/день, или > 60 ЕД/день всего, или <15 ЕД/день.
• Трансплантация других (не почечных) органов, за исключением предшествующей неудачи трансплантата поджелудочной железы, когда неудача трансплантата связана с тромбозом в течение первых 4 недель или другими техническими причинами, требующими трансплантатной панкреатэктомии; с трансплантационной панкреатэктомией, произошедшей более 6 месяцев назад.
• Нелеченная или нестабильная пролиферативная диабетическая ретинопатия.
• Артериальное давление: САД > 160 мм рт. ст. или ДАД > 100 мм рт. ст., несмотря на лечение антигипертензивными препаратами.

• Расчетная СКФ ≤ 40 мл/мин/1,73 m2 с использованием измеренного креатинина в сыворотке субъекта и уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)1. Строгие вегетарианцы (веганы) будут исключены, только если их расчетная СКФ ≤ 35 мл/мин/1,73. м2.

  7. Протеинурия (соотношение альбумин/креатинин или ACr > 300 мг/г), возникшая после трансплантации почки.

• Расчетное количество панельно-реактивных анти-HLA-антител > 50%. Субъекты с рассчитанным панельным реактивным антителом против HLA ≤ 50% будут исключены, если будет обнаружено любое из следующего:

  • Положительный перекрестный матч,
  • Антитела против HLA, направляемые донором островков, обнаруженные с помощью анализа шариков Luminex Single Antigen/specificity, включая слабореактивные антитела, которые не будут обнаружены при перекрестном сопоставлении потока, или
  • Антитела к почечному донору (т.е. предположительно de novo).
• Для женщин: положительный тест на беременность, кормление грудью в настоящее время или нежелание использовать эффективные меры контрацепции на время исследования и в течение 4 месяцев после его прекращения. Для субъектов мужского пола: намерение иметь потомство во время исследования или в течение 4 месяцев после его прекращения или нежелание использовать эффективные меры контрацепции. Оральные контрацептивы, Норплант®, Депо-Провера® и барьерные устройства со спермицидами являются приемлемыми методами контрацепции; презервативы, используемые отдельно, неприемлемы.
• Наличие или наличие в анамнезе активной инфекции, включая гепатит В, гепатит С, ВИЧ или туберкулез (ТБ). Субъекты с лабораторными признаками активной инфекции исключаются даже при отсутствии клинических признаков активной инфекции.
• Отрицательный результат скрининга на вирус Эпштейна-Барр (EBV) по определению IgG во время скрининга или предыдущей трансплантации почки.
• Инвазивный аспергиллез, гистоплазмоз и кокцидоидомикоз в течение последнего года.
• Любое злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением полностью резецированного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.
• Злоупотребление активным алкоголем или психоактивными веществами.
• Любая коагулопатия или заболевание, требующее длительной антикоагулянтной терапии (например, варфарин) после трансплантации островковых клеток (разрешено лечение низкими дозами аспирина [325 мг перорально]) или у пациентов с международным нормализованным отношением (МНО) > 1,5. Применение плавикса разрешено только в сочетании с минилапаротомией во время трансплантации островковых клеток.

• Тяжелое сосуществующее сердечное заболевание, характеризующееся любым из следующих состояний:

  • Недавний ИМ (в течение последних 6 месяцев);
  • Признаки ишемии при функциональном кардиологическом исследовании в течение последнего года;
  • Фракция выброса левого желудочка < 30%; или
  • Клапанная болезнь, требующая замены протезом клапана.
• Стойкая сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT [AST]), сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT [ALT]), щелочная фосфатаза или общий билирубин со значениями > 1,5 раза выше нормальных верхних пределов исключают субъекта.
• Активные инфекции (кроме легких грибковых инфекций кожи и ногтей).
• Острый или хронический панкреатит.
• Активная язвенная болезнь, симптоматические камни в желчном пузыре или портальная гипертензия.
• Использование любых исследуемых агентов в течение 4 недель после регистрации.
• Введение живой аттенуированной(ых) вакцины(ов) в течение 2 месяцев после зачисления.
• Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, будет мешать безопасному участию в исследовании. (Скрининг рака должен проводиться в соответствии с действующими рекомендациями Американского онкологического общества).
• Положительный скрининг на вирус BK с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимой во время скрининга.
• Пациент с трансплантированной почкой и диабетом 1 типа, у которого уровень HbA1c < 7,5 и отсутствие тяжелой гипогликемии в анамнезе.
• Селективный или тяжелый дефицит IgA (уровни < 5-7 мг/дл)
• Дефицит ААТ (определяется как <1,0 нг/мг ААТ)