Sperimentazione multicentrica sull'effetto dell'AAT sull'attecchimento del trapianto di isole e sulla durata dopo il trapianto renale

Criterio di inclusione:

• Soggetti maschi e femmine di età compresa tra 18 e 70 anni.
• Soggetti in grado di fornire il consenso informato scritto e di rispettare le procedure del protocollo di studio.

• I soggetti devono disporre di uno dei seguenti meccanismi di pagamento:

  1. Assistenza sanitaria statale,
  2. Un assicuratore di terze parti che accetta, tramite pre-autorizzazione, di pagare per la partecipazione allo studio, o
  3. Un altro meccanismo di pagamento (autopaga, ospedale, università, donazioni, ecc.) per la partecipazione allo studio.
• Storia clinica compatibile con T1D con insorgenza della malattia <40 anni di età e insulino-dipendenza da ≥ 5 anni al momento dell'arruolamento.
• C-peptide stimolato assente (< 0,3 ng/mL) in risposta a un MMTT [Boost® 6 mL/kg di peso corporeo (PC) fino a un massimo di 360 mL; un altro prodotto con contenuto calorico e nutritivo equivalente può essere sostituito da Boost®] misurato a 60 e 90 minuti dopo l'inizio del consumo.
• Soggetti che sono ≥ 3 mesi dopo il trapianto renale che stanno assumendo immunosoppressione di mantenimento a base di un inibitore della calcineurina (CNI) appropriato ([tacrolimus da solo o in combinazione con sirolimus, micofenolato mofetile, mifortico o azatioprina; o ciclosporina in combinazione con sirolimus, micofenolato mofetile, o mifortico] ± Prednisone ≤ 10 mg/giorno).
• Funzionalità renale stabile come definita da una creatinina non superiore di un terzo rispetto alla determinazione media della creatinina eseguita nei 3 mesi precedenti prima del trapianto di isole, fino a quando non si escludono rigetto, ostruzione o infezione.

• I soggetti che soddisfano una delle opzioni nel seguente criterio sono idonei al trapianto:

  • Ridotta consapevolezza dell'ipoglicemia manifestata da un punteggio di Clarke di 4 o più misurato al momento dell'arruolamento nello studio e almeno un episodio di grave ipoglicemia nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
  • Un soggetto deve avere una ridotta consapevolezza dell'ipoglicemia manifestata da un punteggio di Clarke di 4 o più e almeno 1 episodio di grave ipoglicemia;
  • Qualsiasi soggetto che non soddisfi l'opzione dell'ipoglicemia deve avere un HbA1c > 7,5%.

Criteri di esclusione:

• Peso superiore a 100 kg o indice di massa corporea (BMI) > 33 kg/m2.
• Fabbisogno di insulina >1,0 U/kg/giorno o, > 60 U/giorno in totale, o <15 U/giorno.
• Altri trapianti di organi (diversi dai reni) ad eccezione del precedente trapianto pancreatico fallito in cui il fallimento del trapianto è attribuito a trombosi entro le prime 4 settimane o ad altri motivi tecnici che richiedono la pancreatectomia del trapianto; con la pancreatectomia dell'innesto avvenuta più di 6 mesi fa.
• Retinopatia diabetica proliferativa non trattata o instabile.
• Pressione sanguigna: PAS > 160 mmHg o PAD > 100 mmHg nonostante il trattamento con agenti antipertensivi.

• GFR calcolato di ≤ 40 mL/min/1,73 m2 utilizzando la creatinina sierica misurata dal soggetto e l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)1. I vegetariani stretti (vegani) saranno esclusi solo se il loro GFR stimato è ≤ 35 mL/min/1,73 m2.

  7. Proteinuria (rapporto albumina/creatinina o ACr > 300 mg/g) di nuova insorgenza dal trapianto di rene.

• Anticorpi anti-HLA reattivi al pannello calcolati > 50%. I soggetti con anticorpi anti-HLA reattivi al pannello calcolati ≤ 50% saranno esclusi se viene rilevato uno dei seguenti:

  • Corrispondenza positiva,
  • Anticorpi anti-HLA diretti dal donatore di isole rilevati dal test Luminex Single Antigen/specificity bead, inclusi anticorpi debolmente reattivi che non verrebbero rilevati da un cross-match di flusso, o
  • Anticorpi contro il donatore renale (es. presunto de novo).
• Per soggetti di sesso femminile: test di gravidanza positivo, attualmente in allattamento o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci per la durata dello studio e 4 mesi dopo l'interruzione. Per i soggetti di sesso maschile: intenzione di procreare durante la durata dello studio o entro 4 mesi dall'interruzione o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci. Contraccettivi orali, Norplant®, Depo-Provera® e dispositivi di barriera con spermicida sono metodi contraccettivi accettabili; i preservativi usati da soli non sono accettabili.
• Presenza o anamnesi di infezione attiva inclusa epatite B, epatite C, HIV o tubercolosi (TB). I soggetti con evidenza di laboratorio di infezione attiva sono esclusi anche in assenza di evidenza clinica di infezione attiva.
• Screening negativo per il virus di Epstein-Barr (EBV) mediante determinazione delle IgG al momento dello screening o del precedente trapianto di rene.
• Aspergillus invasivo, istoplasmosi e infezione da coccidoidomicosi nell'ultimo anno.
• Qualsiasi storia di malignità ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari completamente resecato della pelle.
• Abuso attivo noto di alcol o sostanze.
• Qualsiasi coagulopatia o condizione medica che richieda una terapia anticoagulante a lungo termine (ad es. warfarin) dopo trapianto di isole (è consentito il trattamento con aspirina a basso dosaggio [325 mg PO]) o soggetti con rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5. L'uso di Plavix è consentito solo in combinazione con la procedura di mini-laparotomia al momento del trapianto di isole.

• Grave malattia cardiaca coesistente, caratterizzata da una qualsiasi di queste condizioni:

  • IM recente (negli ultimi 6 mesi);
  • Evidenza di ischemia all'esame cardiaco funzionale nell'ultimo anno;
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 30%; O
  • Malattia valvolare che richiede la sostituzione con valvola protesica.
• Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica persistente (SGOT [AST]), transaminasi sierica del glutammato piruvato (SGPT [ALT]), fosfatasi alcalina o bilirubina totale, con valori > 1,5 volte i limiti superiori normali escluderanno un soggetto.
• Infezioni attive (ad eccezione delle infezioni fungine lievi della pelle e delle unghie).
• Pancreatite acuta o cronica.
• Ulcera peptica attiva, calcoli biliari sintomatici o ipertensione portale.
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 2 mesi dall'arruolamento.
• Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirà con la partecipazione sicura allo studio. (Gli screening del cancro devono essere eseguiti secondo le attuali linee guida dell'American Cancer Society).
• Screening positivo per il virus BK mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) eseguita al momento dello screening.
• Un paziente con trapianto di rene con diabete di tipo 1 che ha un HbA1c < 7,5 e nessuna storia di grave ipoglicemia.
• Deficit selettivo o grave di IgA (livelli < 5-7 mg/dL)
• Deficit di AAT (definito come < 1,0 ng/mg AAT)