Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo belimumabu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem dorosłym pacjentom z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) — BLISS-BELIEVE

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć >=18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Pacjenci z klinicznym rozpoznaniem SLE na podstawie 4 lub więcej z 11 kryteriów American College of Rheumatology (ACR).
• Osoby, które uzyskały wynik przesiewowy SLEDAI-2K >=6 (odnosi się to do wyniku całkowitego. Aktywność serologiczna, tj. anty-dwuniciowy kwas dezoksyrybonukleinowy [dsDNA]) i/lub hipokomplementemia nie muszą być obecne w ocenie SLEDAI-2K, ale są oceniane, jeśli są obecne).
• Pacjenci z jednoznacznie dodatnimi wynikami testu na obecność autoprzeciwciał zdefiniowanymi jako miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) >=1:80 i/lub dodatni wynik testu przeciwciał anty-dsDNA (>=30 jednostek międzynarodowych na mililitr [j.m./ml]) w surowicy od 2. niezależne punkty czasowe w następujący sposób: Pozytywne wyniki testu z 2 niezależnych punktów czasowych w okresie badania przesiewowego. Wyniki badań przesiewowych muszą opierać się na wynikach laboratorium centralnego badania. Lub jeden pozytywny wynik testu historycznego i 1 pozytywny wynik testu w okresie przesiewowym.
• Pacjenci, którzy są w stabilnym schemacie leczenia SLE składającym się z któregokolwiek z tych leków (pojedynczo lub w połączeniu) przez okres co najmniej 30 dni przed Dniem 1 (tj. dnia pierwszej dawki badanego leku) z wyjątkiem zamiany jednego środka na inny z tej samej klasy ze względu na tolerancję lub dostępność, co będzie dozwolone w ciągu 30 dni od dnia 1.: kortykosteroidy (prednizon lub odpowiednik prednizonu); W przypadku osób stosujących naprzemienne dzienne dawki sterydów należy użyć średniej z 2 dawek dziennych do obliczenia średniej dziennej dawki sterydów; Wszelkie leki immunosupresyjne lub immunomodulujące, w tym metotreksat, azatiopryna, leflunomid, mykofenolan (w tym mykofenolan mofetylu, chlorowodorek mykofenolanu mofetylu i mykofenolan sodu), inhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna), syrolimus, doustny cyklofosfamid, 6-merkaptopuryna, lub talidomid; Leki przeciwmalaryczne (np. hydroksychlorochina, chlorochina, chinakryna); Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).
• Mężczyzna i/lub kobieta. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży i nie karmi piersią, a spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) lub WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas okresu leczenia i przez co najmniej 16 tygodni po ostatniej dawce belimumabu lub co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu lub rytuksymabu-placebo.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Objawowy półpasiec w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Dowody na aktywną lub utajoną gruźlicę (TB). Dokumentacja może obejmować historię medyczną i badania, zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej (tylne, przednie i boczne) oraz testy na gruźlicę: albo dodatni odczyn tuberkulinowy (TST; definiowany jako stwardnienie skóry ≥ 5 mm po 48 do 72 godzinach, niezależnie od Baccillus Calmette-Guerin (BCG) lub inna historia szczepień) lub pozytywny (nie nieokreślony) test QuantiFERON-TB Gold Plus.
• Znaczące alergie na humanizowane przeciwciała monoklonalne.
• Nadwrażliwość na belimumab i (lub) rytuksymab w wywiadzie lub miana ludzkich przeciwciał przeciwmysich lub reakcje nadwrażliwości w wywiadzie podczas leczenia innymi diagnostycznymi lub terapeutycznymi przeciwciałami monoklonalnymi.
• Chłoniak, białaczka lub jakikolwiek nowotwór w ciągu ostatnich 5 lat (lat), z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, które zostały usunięte bez objawów przerzutów przez 3 lata.
• Transferaza alaninowa (ALT) ponad 2 razy większa niż górna granica normy (GGN).
• Bilirubina większa niż 1,5-krotność GGN (izolowana bilirubina większa niż 1,5-krotność GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia jest mniejsza niż 35%).
• Niedobór immunoglobuliny A (IgA) (poziom IgA poniżej 10 miligramów na decylitr [mg/dl]).
• Immunoglobulina G (IgG) poniżej 250 mg/dl. Tylko dla Niemiec, IgG poniżej 400 mg/dL.
• Neutrofile mniej niż 1,5 razy 10^9.
• Obecna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych według oceny badacza, zdefiniowana przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby.
• Ciężka niewydolność serca (klasa IV według New York Heart Association) lub inna ciężka, niekontrolowana choroba serca.
• Skorygowany odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund (ms) lub QTc większy niż 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa.
• Pacjenci, którzy w przeszłości przebyli przeszczep dużego narządu (np. serca, płuc, nerki, wątroby) lub krwiotwórczych komórek macierzystych/szpiku.
• Pacjenci z klinicznymi dowodami poważnych niestabilnych lub niekontrolowanych ostrych lub przewlekłych chorób niezwiązanych z SLE (tj. choroby sercowo-naczyniowe, płucne, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, wątrobowe, nerkowe, neurologiczne, psychiatryczne, nowotworowe lub zakaźne), które w opinii głównego badacza, może zniekształcić wyniki badania lub narazić uczestnika na nadmierne ryzyko.
• Osoby z ostrą lub przewlekłą infekcją wymagającą leczenia, jak: aktualnie w dowolnej terapii supresyjnej przewlekłej infekcji, takiej jak pneumocystoza, wirus cytomegalii, wirus opryszczki pospolitej, półpasiec lub atypowe prątki); Hospitalizacja w celu leczenia infekcji w ciągu 60 dni od dnia 1.; pacjentów, u których wystąpiło zakażenie wymagające leczenia antybiotykami podawanymi pozajelitowo (IV lub domięśniowo [im.]) (leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze lub przeciwpasożytnicze) w ciągu 60 dni od dnia 1. Dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwinfekcyjne.
• Pacjenci z ciężką toczniową chorobą nerek (zdefiniowaną przez białkomocz większy niż 6 gramów (g)/24 godziny lub odpowiednik na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu lub kreatyniny w surowicy powyżej 2,5 mg/dl) lub z ciężkim czynnym zapaleniem nerek wymagającym leczenia indukcyjnego niedozwolone przez protokół (np. dożylny cyklofosfamid) lub wymagały hemodializy lub prednizonu w dużych dawkach lub równoważnych (większych niż 100 mg/dobę) w ciągu 90 dni od dnia 1.
• Pacjenci z ciężkim, czynnym toczniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym drgawki, psychoza, organiczny zespół mózgowy, incydent naczyniowo-mózgowy [CVA], zapalenie mózgu lub zapalenie naczyń OUN) wymagający interwencji terapeutycznej w ciągu 60 dni od dnia 1.
• Osoby, które mają zaplanowaną operację chirurgiczną, nieprawidłowości laboratoryjne lub stan (np. słaby dostęp żylny), które w opinii głównego badacza czynią osobę niekwalifikującą się do badania.
• Osoby, u których występują dowody poważnego ryzyka samobójstwa, w tym zachowania samobójcze w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy i/lub myśli samobójcze typu 4 lub 5 w skali Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) w ciągu ostatnich 2 miesięcy lub którzy w opinii badacza stwarzają znaczne ryzyko samobójstwa.
• Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła reakcja anafilaktyczna na pozajelitowe podanie środków kontrastowych, białek ludzkich lub mysich lub przeciwciał monoklonalnych.
• Osoby, które otrzymały żywe szczepionki w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub planują otrzymać takie szczepionki w okresie badania przesiewowego lub w trakcie badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali którąkolwiek z tych wcześniejszych/jednoczesnych terapii w ciągu 364 dni od Dnia 1: Belimumab; rytuksymab; Abatacept; Dowolna terapia ukierunkowana na limfocyty B (leki przeciw klasterom różnicowania 20 [CD] inne niż rytuksymab, anty-CD22 [epratuzumab], anty-CD52 [alemtuzumab], białko fuzyjne receptora BLyS [BR3], aktywator przezbłonowy i modulator i interaktor z ligandem cytofiliny [TACI] Fc, czynnik aktywujący komórki B [BAFF] (LY2127399), czynniki anty-interferon alfa lub anty-BLyS inne niż belimumab); Badany środek biologiczny inny niż terapia ukierunkowana na limfocyty B (np. abetimus sodu, przeciwciało anty-CD40L [BG9588/IDEC 1311]). (Agent badawczy dotyczy każdego leku niedopuszczonego do sprzedaży w kraju, w którym jest stosowany).
• Pacjenci, którzy wymagali 3 lub więcej kursów ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 364 dni od dnia 1. (Sterydy miejscowe lub wziewne są dozwolone).
• Pacjenci, którzy otrzymali którykolwiek z nich w ciągu 90 dni od Dnia 1: terapia przeciwczynnikowi martwicy nowotworu (anty-TNF) (np. adalimumab, etanercept, infliksymab); antagonista receptora interleukiny-1 (anakinra); Dożylna immunoglobulina (IVIG); Wysoka dawka prednizonu lub równoważna (większa niż 100 mg/dobę); Plazmafereza.
• Osoby, które otrzymały którykolwiek z nich w ciągu 60 dni od Dnia 1: Niebiologiczny środek badany (środek badany dotyczy każdego leku niedopuszczonego do sprzedaży w kraju, w którym jest stosowany); cyklofosfamid dożylny i tylko w przypadku Niemiec cyklofosfamid doustny; Jakiekolwiek zastrzyki sterydowe (np. domięśniowe [im.], dostawowe lub IV).
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HB), definiowany jako pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego HB (HBsAg+) LUB dodatni na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowi HB (HBcAb+).
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV).
• Pacjenci, którzy są aktualnie uzależnieni od narkotyków lub alkoholu, lub w przeszłości nadużywali lub uzależnili się od narkotyków lub alkoholu w ciągu 364 dni przed Dniem 1.
• Nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich składników, lek lub inną alergię, która w opinii badacza stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu.
• Nie można podawać badanego leku (belimumabu) we wstrzyknięciu podskórnym i nie ma innych wiarygodnych zasobów do podawania wstrzyknięcia.