Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Belimumab somministrato in combinazione con Rituximab a soggetti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) - BLISS-BELIEVE

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere >=18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• Soggetti con diagnosi clinica di LES basata su 4 o più degli 11 criteri dell'American College of Rheumatology (ACR).
• Soggetti che hanno un punteggio SLEDAI-2K di screening >=6 (questo si riferisce al punteggio totale. L'attività sierologica, cioè la positività all'acido deossiribonucleico anti-doppio filamento [dsDNA]) e/o l'ipocomplementemia non devono essere presenti nella valutazione SLEDAI-2K, ma vengono valutate se presenti).
• Soggetti che hanno risultati inequivocabilmente positivi al test degli autoanticorpi definiti come un titolo anti-nucleare (ANA) >=1:80 e/o un test anticorpale sierico anti-dsDNA (>=30 unità internazionali per millilitro [IU/mL]) positivo da 2 punti temporali indipendenti come segue: Risultati positivi del test da 2 punti temporali indipendenti entro il periodo di screening dello studio. I risultati dello screening devono essere basati sui risultati del laboratorio centrale dello studio. Oppure, un risultato positivo del test storico e 1 risultato positivo del test durante il periodo di screening.
• Soggetti che seguono un regime di trattamento stabile del LES costituito da uno qualsiasi di questi farmaci (da soli o in combinazione) per un periodo di almeno 30 giorni prima del Giorno 1 (es. giorno della prima dose del trattamento in studio) ad eccezione del passaggio da un agente a un altro della stessa classe per motivi di tollerabilità o disponibilità, che sarà consentito entro 30 giorni dal Giorno 1: corticosteroidi (prednisone o prednisone equivalente); Per quei soggetti che assumono dosi giornaliere alternate di steroidi, utilizzare la media di 2 dosi giornaliere per calcolare la dose giornaliera media di steroidi; Qualsiasi agente immunosoppressore o immunomodulatore inclusi metotrexato, azatioprina, leflunomide, micofenolato (inclusi micofenolato mofetile, micofenolato mofetile cloridrato e micofenolato sodico), inibitori della calcineurina (ad esempio [ad es.] tacrolimus, ciclosporina), sirolimus, ciclofosfamide orale, 6-mercaptopurina, mizoribina, o talidomide; Antimalarici (ad es. idrossiclorochina, clorochina, chinacrina); Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
• Maschio e/o femmina. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una di queste condizioni: Non una donna in età fertile (WOCBP) o Una WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose di belimumab, o almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o rituximab-placebo.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• Herpes zoster sintomatico entro 3 mesi prima dello screening.
• Evidenza di tubercolosi (TBC) attiva o latente. La documentazione può includere anamnesi ed esame obiettivo, radiografie del torace (posteriori, anteriori e laterali) e test della tubercolosi: un test cutaneo alla tubercolina positivo (TST; definito come un indurimento cutaneo ≥5 mm a 48-72 ore, indipendentemente dal Baccillus Calmette-Guerin (BCG) o altra storia di vaccinazione) o un test QuantiFERON-TB Gold Plus positivo (non indeterminato).
• Allergie significative agli anticorpi monoclonali umanizzati.
• Storia di ipersensibilità a belimumab e/o rituximab o nota per avere titoli di anticorpi umani anti-topo o storia di reazioni di ipersensibilità quando trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
• Linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni (anni) ad eccezione dei carcinomi a cellule basali o epiteliali squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di malattia metastatica per 3 anni.
• Alanina transferasi (ALT) superiore a 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina superiore a 1,5 volte ULN (la bilirubina isolata superiore a 1,5 volte ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta inferiore al 35%).
• Carenza di immunoglobulina A (IgA) (livello di IgA inferiore a 10 milligrammi per decilitro [mg/dL]).
• Immunoglobulina G (IgG) inferiore a 250 mg/dL. Solo per la Germania, IgG inferiore a 400 mg/dL.
• Neutrofili meno di 1,5 volte 10^9.
• Attuale malattia epatica o biliare instabile secondo la valutazione dello sperimentatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi.
• Insufficienza cardiaca grave (classe IV della New York Heart Association) o altra malattia cardiaca grave e incontrollata.
• Intervallo QT corretto (QTc) maggiore di 450 millisecondi (msec) o QTc maggiore di 480 msec in soggetti con blocco di branca.
• Soggetti che hanno una storia di trapianto di organi importanti (ad es. Cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo.
• Soggetti che hanno evidenza clinica di significative malattie acute o croniche instabili o non controllate non dovute a LES (cioè malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, gastrointestinali, epatiche, renali, neurologiche, psichiatriche, maligne o infettive) che, a parere del ricercatore principale, potrebbe confondere i risultati dello studio o mettere il soggetto a rischio eccessivo.
• Soggetti che hanno un'infezione acuta o cronica che richiede una gestione come: attualmente in terapia soppressiva per un'infezione cronica come pneumocystis, citomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster o micobatteri atipici); Ricovero per cura dell'infezione entro 60 giorni dal Giorno 1; soggetti che hanno avuto un'infezione che richiedeva un trattamento con antibiotici parenterali (IV o intramuscolari [IM]) (antibatterici, antivirali, antimicotici o agenti antiparassitari) entro 60 giorni dal giorno 1. È consentito il trattamento antinfettivo profilattico.
• Soggetti con grave malattia renale da lupus (definita da proteinuria superiore a 6 grammi (g)/24 ore o equivalente utilizzando il rapporto proteine/creatinina nelle urine spot o creatinina sierica superiore a 2,5 mg/dL) o con nefrite attiva grave che richiede una terapia di induzione non consentito dal protocollo (ad esempio, ciclofosfamide EV), o hanno richiesto emodialisi o prednisone ad alte dosi o equivalente (superiore a 100 mg/giorno) entro 90 giorni dal giorno 1.
• Soggetti con lupus attivo grave del sistema nervoso centrale (SNC) (incluse convulsioni, psicosi, sindrome cerebrale organica, accidente cerebrovascolare [CVA], cerebrite o vasculite del SNC) che richiedono un intervento terapeutico entro 60 giorni dal giorno 1.
• - Soggetti che hanno una procedura chirurgica pianificata, un'anomalia di laboratorio o una condizione (ad es. Scarso accesso venoso) che, a parere del ricercatore principale, rende il soggetto inadatto allo studio.
• Soggetti che hanno evidenza di grave rischio di suicidio, inclusa qualsiasi storia di comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi e/o qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sulla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) negli ultimi 2 mesi o che, secondo l'investigatore, presentano un significativo rischio di suicidio.
• Soggetti che hanno una storia di reazione anafilattica alla somministrazione parenterale di agenti di contrasto, proteine ​​umane o murine o anticorpi monoclonali.
• - Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 1 mese prima dello screening o che prevedono di ricevere tali vaccini durante il periodo di screening o durante lo studio.
• Soggetti che hanno ricevuto una qualsiasi di queste terapie precedenti/concomitanti entro 364 giorni dal Giorno 1: Belimumab; Rituximab; Abatacept; Qualsiasi terapia mirata alle cellule B (agenti anti-cluster of differenziation-20 [CD] diversi da rituximab, anti CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab], proteina di fusione del recettore BLyS [BR3], attivatore transmembrana e calcio- modulatore e interazione del ligando della citofilina [TACI] Fc, fattore di attivazione anti-cellule B [BAFF] (LY2127399), agenti anti-interferone alfa o anti-BLyS diversi da belimumab); Un agente sperimentale biologico diverso dalla terapia mirata alle cellule B (ad esempio, abetimus sodico, anticorpo anti CD40L [BG9588/IDEC 1311]). (L'agente investigativo si applica a qualsiasi farmaco non approvato per la vendita nel paese in cui viene utilizzato).
• Soggetti che hanno richiesto 3 o più cicli di corticosteroidi sistemici entro 364 giorni dal giorno 1. (Sono consentiti steroidi topici o per via inalatoria).
• Soggetti che hanno ricevuto uno di questi entro 90 giorni dal giorno 1: terapia con fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF) (ad es. adalimumab, etanercept, infliximab); Antagonista del recettore dell'interleuchina-1 (anakinra); Immunoglobulina endovenosa (IVIG); Prednisone ad alte dosi o equivalente (superiore a 100 mg/die); Plasmaferesi.
• Soggetti che hanno ricevuto uno di questi entro 60 giorni dal giorno 1: un agente sperimentale non biologico (l'agente sperimentale si applica a qualsiasi farmaco non approvato per la vendita nel paese in cui viene utilizzato); ciclofosfamide EV e, solo per la Germania, ciclofosfamide orale; Qualsiasi iniezione di steroidi (ad esempio, intramuscolare [IM], intraarticolare o IV).
• Test anticorpale positivo al virus dell'immunodeficienza (HIV).
• Sierologia positiva per l'epatite B (HB), definita come antigene di superficie HB positivo (HBsAg+) o anticorpo centrale HB positivo (HBcAb+).
• Test anticorpale per l'epatite C (HCV) positivo.
• - Soggetti che hanno attuale dipendenza da droghe o alcol, o una storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol nei 364 giorni precedenti al Giorno 1.
• Sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio, o ai suoi componenti, o farmaci o altre allergie che, a parere dello sperimentatore, controindica la partecipazione allo studio.
• Incapace di somministrare il trattamento in studio (belimumab) mediante iniezione SC e non dispone di altre risorse affidabili per somministrare l'iniezione.