Bezpieczeństwo i skuteczność marawiroku i/lub fawipirawiru w standardowej terapii u dorosłych z ciężkim przebiegiem COVID-19 (COMVIVIR)

Pandemia COVID-19 (choroba koronawirusowa-19) wywołana przez SARS-CoV-2 (koronawirus 2 zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej) spowodowała ponad 10 milionów infekcji na całym świecie, przy ogólnej śmiertelności na poziomie 6%. Wiele badań wykazało, że hiperzapalna odpowiedź immunologiczna wywołana przez SARS-CoV-2 jest jedną z głównych przyczyn ciężkości i śmierci zakażonych pacjentów. U pacjentów z ciężkim COVID-19 stwierdzono związek między zapaleniem płuc i/lub ARDS (zespołem ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej), podwyższonym poziomem cytokin i chemokin w surowicy, rozległym uszkodzeniem płuc i mikrozakrzepicą. Badania zarówno ekspresji genów w płucach, jak i cytokin i chemokin we krwi wykazały pokrewne klastry sygnałowe chemokin o nasileniu COVID-19, przy czym szczególnie interesujące są CCL3, CCL4 i CCL7 (ligandy chemokin CC 3, 4 i 7). Wszystkie one są ligandami CCR5 (CC receptora chemokiny 5). Strategia modulowania aktywacji i przemieszczania leukocytów do płuc polega na blokowaniu CCR5 przy użyciu marawiroku (MVC), który okazał się zdolny do modulowania warunków uogólnionego zapalenia. Wraz z dobrą regulacją odpowiedzi immunologicznej należy wziąć pod uwagę lek przeciwwirusowy, który pomaga zmniejszyć miano wirusa. Wykazano, że fawipirawir (FPV) jest w stanie skrócić czas eliminacji wirusa o połowę. W związku z tym proponujemy, aby łączne stosowanie MVC i FPV mogło pomóc w ograniczeniu progresji ciężko hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 do stanu krytycznego poprzez zmniejszenie odsetka pacjentów wymagających mechanicznego wspomagania oddechu lub śmierci o co najmniej 30%. Jest to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne, które oprócz oceny bezpieczeństwa i skuteczności MVC+FPV w celu uniknięcia progresji u pacjentów z ciężkim COVID-19 jako pierwszorzędowy punkt końcowy, ma również na celu inne drugorzędowe punkty końcowe: A) Ocena aktywacji CCR5 w obwodowych limfocyty krwi, monocyty i neutrofile. B) Znaleźć możliwe modyfikacje w toczącej się burzy chemokin i cytokin w surowicy, w szczególności IL-6, IL-1b, (interleukiny 6 i 1 beta), TNF (czynnik martwicy nowotworów), IFNa, IFNg (interferony alfa i gamma), VEGF ( czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego), CXCL10 (ligand chemokin CXC 10), CCL7, CCL3 i CCL5 (ligandy chemokin CC 7, 3 i 5), C) Poszukiwanie zmian we wzorcach aktywacji, przemieszczania i wyczerpania limfocytów krwi obwodowej , monocyty i neutrofile oraz D) Określić, czy ma to wpływ na miano wirusa w ślinie. 100 ciężkich pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na obecność SARS-CoV-2 zostanie losowo przydzielonych do 4 ramion leczenia:

Ramię A: Tylko obecnie stosowana terapia (CT), enoksaparyna, deksametazon i antybiotyki, jeśli występuje towarzysząca bakteriemia, zgodnie z obecnie stosowanymi w Hospital General de México „Dr. Eduardo Liceaga”).

Ramię B: CT+MVC Ramię C: CT+FPV Ramię D: CT+MVC+FPV