Sj-subway, predyktor nawrotu piersi z dodatnim receptorem hormonalnym wysokiego ryzyka, która jest wrażliwa na rozszerzoną terapię hormonalną

Rak piersi jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych u kobiet, stanowiąc 23% wszystkich nowotworów złośliwych. Szacuje się, że każdego roku na świecie odnotowuje się 1 300 000 nowych przypadków raka piersi i 400 000 zgonów z powodu raka piersi. Rak piersi z dodatnim receptorem hormonalnym stanowi około 70% wszystkich przypadków raka piersi.

Odkąd resekcja jajników została po raz pierwszy zastosowana w leczeniu zaawansowanego raka piersi pod koniec XIX wieku, z ponad stuletnim rozwojem, terapia hormonalna stała się najważniejszą terapią uzupełniającą raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, zwłaszcza zaawansowanego raka piersi. W coraz większej liczbie prowadzonych od 2002 roku badań klinicznych adjuwantowej terapii hormonalnej, takich jak ATAC, BIG1-98 i IES, potwierdzono efekt adjuwantowej terapii hormonalnej inhibitorem aromatazy, a wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia raka piersi zostały opracowane również odpowiednio zmienione.

Chociaż rokowanie u pacjentek z rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych we wczesnym stadium jest lepsze niż u pacjentek HER-2 dodatnich i potrójnie ujemnych, to nadal istnieje długotrwałe ryzyko nawrotu pooperacyjnego, co zostało potwierdzone w dwóch szeroko zakrojonych metaanalizach zgłoszone przez Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Metaanaliza opublikowana przez EBCTCG w 1998 roku wykazała, że ​​pacjentki z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym we wczesnym stadium, zwłaszcza pacjentki z zajętymi węzłami chłonnymi, doświadczyły drugiego szczytu nawrotów po 2-3 latach i 7-9 latach po zakończeniu terapii hormonalnej . W 2016 roku EBCTCG opublikowało inne istotne badanie na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO), w którym odsetek nawrotów odległych w ciągu 5-20 lat wynosił do 14% u pacjentek z rakiem piersi T1N0, które przeszły 5 lat adjuwantowej terapii hormonalnej. Dlatego 5-letnia standardowa adjuwantowa hormonoterapia nie może wyeliminować ryzyka nawrotu. Większość badaczy sugeruje, że czas trwania terapii hormonalnej powinien zostać przedłużony, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu raka piersi.

Liczne badania kliniczne koncentrowały się na zastosowaniu rozszerzonej terapii hormonalnej u pacjentek z określonymi typami raka piersi. W badaniu MA17R pacjenci otrzymywali przez 3-5 lat tamoksyfen lub 5 lat leczenia inhibitorem aromatazy, a następnie przez kolejne 5 lat leczenie inhibitorem aromatazy. Stwierdzono, że przedłużone leczenie inhibitorem aromatazy znacznie poprawia czas przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z wczesnym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, jednocześnie zmniejszając ryzyko raka drugiej piersi i odległego nawrotu. W badaniu NSABP B42 wszyscy pacjenci, którzy otrzymywali początkowe 5-letnie leczenie inhibitorem aromatazy lub początkowe 5-letnie leczenie tamoksyfenem + inhibitorem aromatazy, byli leczeni przedłużonym inhibitorem aromatazy. Chociaż pierwszorzędowy punkt końcowy (P = 0,048) nie osiągnął oczekiwanej wartości, przedłużone leczenie inhibitorami aromatazy istotnie obniżyło drugorzędowe punkty końcowe – okres wolny od raka piersi i wznowę odległą, potwierdzając wnioski z badania MA17R. W badaniu DATA, chociaż przedłużone leczenie inhibitorem aromatazy na ogół nie przyniosło korzyści, analiza podgrup wykazała, że ​​niektórzy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, tacy jak pacjenci z zajętymi węzłami chłonnymi, guzami o średnicy większej niż 2 cm lub otrzymujący chemioterapię, mogliby odnieść korzyści z 6 lat kuracji anastrozolem. Badanie IDEAL wykazało, że istnieje tendencja do korzyści u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi. Przy wsparciu wielu opublikowanych kolejno badań klinicznych na dużą skalę, wytyczne NCCN dotyczące raka piersi opublikowane w 2017 r. zalecają dodatkowe 5 lat leczenia inhibitorem aromatazy po początkowym 5-letnim leczeniu u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi we wczesnym stadium w duże ryzyko nawrotu. Zgodnie z wytycznymi Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej opublikowanymi w 2019 r. rozszerzona hormonoterapia jest zalecana również pacjentkom po menopauzie z dodatnimi receptorami hormonalnymi, które były dobrze tolerowane przez początkowe 5-letnie leczenie uzupełniające. Istnieją jednak pewne ograniczenia, takie jak dodatnie węzły chłonne, G3 lub inne czynniki ryzyka, które wymagają chemioterapii uzupełniającej. W przypadku pacjentek przed menopauzą z obecnością receptorów hormonalnych, które były dobrze tolerowane przez pierwsze 5 lat leczenia hormonalnego, w niektórych sytuacjach zaleca się również przedłużoną terapię hormonalną, np. wysoki poziom Ki-67 lub pT2 i wyższy.

Jednak przedłużona hormonoterapia ma również pewne działania niepożądane. Liczne badania wykazały, że długotrwałe stosowanie tamoksyfenu może znacznie zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych, takich jak rak endometrium, choroba zakrzepowa i dyslipidemia. Podobnie długotrwałe leczenie inhibitorami aromatazy może również zwiększać częstość występowania działań niepożądanych, takich jak osteoporoza, złamania, dyslipidemia i nadciśnienie. W badaniu ATLAS częstość występowania raka endometrium u pacjentek leczonych tamoksyfenem przez 10 lat była wyższa niż u pacjentek leczonych tamoksyfenem przez 5 lat. Podobne wyniki odkryto w badaniu aTTom. W badaniu IDEAL częstość występowania choroby zwyrodnieniowej stawów i osteoporozy u pacjentów leczonych letrozolem przez 5 lat wzrosła o 14% io 10% w porównaniu z pacjentami leczonymi przez 2,5 roku. Badanie z udziałem prawie 100 000 pacjentów z rakiem piersi wykazało, że tylko 49,9% pacjentów z rakiem piersi zmarło z powodu raka piersi, 16,3% zmarło z powodu chorób układu krążenia, a 33,8% zmarło z innych przyczyn. Wśród nich rak piersi i choroby układu krążenia były głównymi przyczynami zgonów odpowiednio u pacjentów dobrze i źle tolerowanych. Sugeruje to, że chociaż leczenie przeciwnowotworowe może zmniejszyć liczbę zgonów z powodu raka, może zwiększyć śmiertelność z powodu chorób układu krążenia. Takie zgony są często kompensowane, co często poprawia BCFI, ale nie wpływa korzystnie na całkowite przeżycie.

Dlatego oczekuje się odkrycia skutecznego predyktora ryzyka nawrotu, który może dokładnie określić konieczność przedłużonej terapii hormonalnej. Zastosowanie tego predyktora zarówno poprawi rokowanie pacjenta, jak i ograniczy działania niepożądane związane z leczeniem. Zespół autora niedawno odkrył prawdopodobny czynnik o długiej strukturze rurkowej w zmianach raka piersi za pomocą barwienia immunofluorescencyjnego, który został nazwany sj-subway. Autorzy przeprowadzili retrospektywną analizę w oparciu o bibliotekę próbek i bibliotekę obserwacji przypadków Centrum Piersi Szpitala Shengjing powiązanego z Chińskim Uniwersytetem Medycznym. Odkryli, że sj-subway ulega pozytywnej ekspresji w różnych podtypach tkanek raka piersi, a głównie w podtypie z dodatnim receptorem hormonalnym. Grupa z większą ekspresją sj-subway miała wyższą pozytywną ekspresję receptora hormonalnego/receptora progesteronu. Dalsza analiza przeżycia ujawniła również gorsze rokowanie pacjentów z występowaniem wyższej ekspresji sj-subway. Dlatego autorzy spekulują, że dodatnia ekspresja sj-subway może stać się predyktorem nawrotu i przerzutów u pacjentów wysokiego ryzyka z dodatnim receptorem hormonalnym. Jednak kliniczne zastosowanie tego czynnika do badań przesiewowych populacji korzystającej z rozszerzonej terapii hormonalnej pozostaje do zbadania.

To rzeczywiste badanie ma na celu obserwację różnicy w skuteczności klinicznej przedłużonej terapii hormonalnej przy różnych ekspresjach sj-subway u pacjentów z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonu wysokiego ryzyka oraz przeanalizowanie, czy zastosowanie sj-subway może dodatkowo wyeliminować populacji odnoszącej korzyści z rozszerzonej terapii hormonalnej, co dodatkowo poprawia przeżywalność takich pacjentów bez dodatkowych działań niepożądanych.