Rhu-pGSN dla zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Potencjalni pacjenci hospitalizowani z powodu zapalenia płuc lub innych infekcji mają zostać poddani badaniu przesiewowemu w ciągu 24 godzin od rozpoznania ARDS. Naszym celem jest jak najszybsza identyfikacja pacjentów w szpitalu, u których rozwinęła się ostra hipoksemiczna niewydolność oddechowa w ciągu 7 dni od zakażenia prowadzącego do ARDS, co skutkuje mechaniczną lub nieinwazyjną wentylacją lub suplementacją tlenem do nosa o dużym przepływie ≥70% O2 w szybkość przepływu ≥30 ml/min. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do badania podczas pierwszej wizyty przesiewowej z powodu łagodnego ARDS, mogą następnie przejść do ARDS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i powinni być poddawani ponownej ocenie co najmniej raz dziennie przez 7 dni po wystąpieniu zakażenia.

Po uzyskaniu świadomej zgody zostaną przeprowadzone następujące oceny/procedury:

1. Potwierdź, że potencjalny uczestnik ma ostrą hipoksemiczną niewydolność oddechową kwalifikującą się jako ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego przez ≤48 godzin po podejrzeniu lub potwierdzeniu infekcji w ciągu poprzedniego tygodnia. Umiarkowany do ciężkiego ARDS jest definiowany przez obliczony lub oszacowany stosunek ciśnienia tętniczego O2 do frakcji wdychanego O2 [stosunek P/F] ≤200. Stosunek P/F zostanie obliczony na podstawie ostatniego gazometrii krwi tętniczej uzyskanego nie więcej niż 48 godzin przed badaniem przesiewowym. Dla potencjalnych pacjentów otrzymujących tlen do nosa o dużym przepływie z ≥70% O2 przy natężeniu przepływu ≥30 ml/min, stosunek P/F zostanie oszacowany przy założeniu 50% dostarczonego O2. Jeśli kwalifikujesz się i uczestniczysz w badaniu, należy podjąć następujące kroki.
2. Zapisz historię medyczną, w tym jednocześnie stosowane leki i aktualny stan kliniczny. Należy określić miejsce i etiologię (jeśli jest znana) zakażenia, wskazując, czy głównym miejscem zakażenia jest płuco („bezpośredni ARDS”), czy inny narząd („pośredni ARDS”).
3. Wykonaj test ciążowy (z moczu lub krwi) u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie był wykonywany w trakcie aktualnej hospitalizacji.
4. Pobrać próbki krwi przed leczeniem w celu pomiaru wyjściowego pGSN i analizy przeciwciał przeciwko pGSN.
5. Wykonaj badanie fizykalne i udokumentuj wyniki prześwietlenia klatki piersiowej (CXR) i/lub tomografii komputerowej (CT), jeśli CXR jest niewystarczające lub nie jest już dostępne zgodnie z SOC.
6. Uzyskaj posiew krwi i plwociny oraz elektrokardiogram (EKG) zgodnie z SOC (jeśli jeszcze tego nie wykonano). Zespół kliniczny będzie zachęcany do zamawiania plwociny (bakteryjnej, wirusowej i mykobakteryjnej, jak wskazano) i posiewów krwi, barwienia plwociny metodą Grama, wykrywania antygenu w próbkach układu oddechowego i moczu oraz syndromowych testów amplifikacji kwasów nukleinowych (NAAT) w próbkach układu oddechowego ( w tym panel reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR] wirusów i innych patogenów układu oddechowego), tam gdzie to możliwe. Inne próbki z możliwych miejsc zakażenia (np. mocz, drenaż jamy brzusznej, ropnie skóry lub tkanek miękkich) należy pobrać, jeśli są dostępne.
7. Zmierz rutynowe testy laboratoryjne i biomarkery w lokalnym (szpitalnym) laboratorium zgodnie z lokalnymi zwyczajami/SOC, pobierz porcje krwi f do kolejnych testów biomarkerów (w tym między innymi białka C-reaktywnego [CRP], prokalcytoniny, interleukiny [IL]1β, IL6 , IL10 i czynnik martwicy nowotworów [TNF]) do analizy w laboratorium centralnym.
8. Jeśli kryteria kwalifikacji są spełnione, pacjent zostanie losowo przydzielony w stosunku 1:1 (rhu-pGSN:placebo) do grupy leczonej i poddany leczeniu w ciągu 12 godzin od włączenia i nie później niż 48 godzin po rozpoznaniu ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci zostaną podzieleni na warstwy według miejsca, rodzaju wspomagania oddychania (wentylacja mechaniczna vs. wentylacja nieinwazyjna/wysokoprzepływowy tlen do nosa [HFNO]) oraz pierwotne miejsce infekcji (płuca vs. inne/nieznane).

Zrandomizowani pacjenci otrzymają przydzieloną dawkę rhu-pGSN lub równą objętość widocznie nie do odróżnienia sterylnego soli fizjologicznej placebo tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż 48 godzin po rozpoznaniu ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Po rekonstytucji do 200 mg w końcowej objętości 5 ml w fiolce o pojemności 10 ml rhu pGSN nie należy przechowywać w temperaturze pokojowej przez >2 godziny przed rozpoczęciem infuzji.

Pojedyncza dawka nasycająca rhu-pGSN wynosząca 24 mg/kg, a następnie 5 dawek dziennych rhu-pGSN wynoszących 12 mg/kg zmierzonej lub oszacowanej rzeczywistej masy ciała, począwszy od 24 godzin po dawce nasycającej, lub taka sama objętość nierozróżnialnego soli fizjologicznej placebo być podawany. Dozwolone będzie okno o długości ±2 godzin wokół czasów dawkowania. Badany lek podaje się za pomocą wlewu dożylnego lub pompki z szybkością 5 ± 20 ml/min przez filtr 0,2 µm. Strzykawkę, filtr i rurkę przedłużającą do infuzji badanego leku należy podłączyć jak najbliżej pacjentów.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, jakim jest śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, zostanie oceniony w dniu 60, a drugorzędowe punkty końcowe w dniach 7, 14, 28 i 60. Osoby wypisane ze szpitala zostaną poddane dalszej ocenie w dniach 14, 28 i 60, najlepiej, ale niekoniecznie, osobiście.

Badania przesiewowe i inne testy laboratoryjne mogą być wykorzystane jako wartości wyjściowe i nie trzeba ich powtarzać, jeśli zostaną wykonane w ciągu 24 godzin przed randomizacją, chyba że SOC zadecyduje inaczej. Jednak próbkę krwi do analizy poziomów pGSN należy powtórzyć, jeśli nie zostanie pobrana w ciągu 15 minut przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku.

Powtórzone CXR i/lub skany CT oraz laboratoria/posiewy należy uzyskać podczas hospitalizacji, jeśli/kiedy jest to wskazane przez SOC. W dniach 1 (przed podaniem dawki), 28 i 60 dni należy, jeśli to możliwe, pobrać próbki krwi do analizy przeciwciał przeciwko pGSN. Należy pobrać powtórną krew i inne posiewy zgodnie z SOC.

Zostanie utworzona niezależna Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB), składająca się z co najmniej 2 lekarzy i 1 statystyka z odpowiednią wiedzą naukową i medyczną, a jej role i obowiązki zostaną opisane w statucie DSMB. DSMB przeprowadzi 3 tymczasowe przeglądy danych dotyczących bezpieczeństwa, ze szczególnym uwzględnieniem zgonów i SAE, oraz będzie monitorować zasady zatrzymywania w celu wstrzymania rejestracji. Te przeglądy okresowe zostaną przeprowadzone po tym, jak pierwszych 50, 100 i 200 uczestników z zestawu do analizy bezpieczeństwa zakończy 28-dniową obserwację, zmarli lub przerwali badanie przed zakończeniem 28-dniowej obserwacji. Członkowie DSMB otrzymają częściowo odślepione wyniki podzielone na 2 grupy według leczenia bez identyfikowania rzeczywistego leczenia. Dane będą dalej odślepiane według uznania przewodniczącego DSMB. W oparciu o każdy z planowanych przeglądów okresowych badanie zostanie wstrzymane do czasu przeglądu DSMB w pełni odślepionych danych, jeśli nastąpi względny wzrost częstości zgonów lub SAE o 25 punktów procentowych w jednej z grup terapeutycznych w porównaniu z drugą. Sponsor podejmie odpowiednie działania w oparciu o rekomendację DSMB.

DSMB dokona również przeglądu przyspieszonych zgłoszeń wszelkich SAE w trakcie badania i może zażądać dodatkowych analiz danych dotyczących bezpieczeństwa według własnego uznania. W przypadku nietymczasowych przeglądów danych dotyczących bezpieczeństwa zapisy będą kontynuowane podczas analiz bezpieczeństwa, chyba że przewodniczący DSMB zaleci inaczej.