Rhu-pGSN pour le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)

Les sujets potentiels hospitalisés pour une pneumonie ou d'autres infections doivent être dépistés dans les 24 heures suivant le diagnostic de SDRA. Notre objectif est d'identifier le plus tôt possible les patients hospitalisés qui ont développé une insuffisance respiratoire hypoxémique aiguë dans les 7 jours suivant l'infection précipitante conduisant au SDRA entraînant une ventilation mécanique ou non invasive ou une supplémentation nasale en oxygène à haut débit avec ≥ 70 % d'O2 à un débit ≥30 mL/min. Les patients qui ne sont pas éligibles pour l'étude lors de la visite de sélection initiale en raison d'un SDRA léger peuvent ensuite évoluer vers un SDRA modéré à sévère et doivent être réévalués au moins quotidiennement pendant les 7 jours suivant l'infection déclenchante.

Une fois le consentement éclairé obtenu, les évaluations/procédures suivantes seront effectuées :

1. Confirmer que le participant potentiel souffre d'une insuffisance respiratoire hypoxémique aiguë qualifiée de SDRA modéré à sévère pendant ≤ 48 heures à la suite d'une infection suspectée ou confirmée au cours de la semaine précédente. Le SDRA modéré à sévère est défini par le rapport calculé ou estimé de la pression artérielle d'O2 à la fraction d'O2 inspiré [rapport P/F] ≤200. Le rapport P/F sera calculé à partir des gaz sanguins artériels les plus récents obtenus pas plus de 48 heures avant le dépistage. Pour les sujets potentiels recevant de l'oxygène nasal à haut débit avec ≥ 70 % d'O2 à un débit ≥ 30 mL/min, le rapport P/F sera estimé en supposant que 50 % d'O2 est délivré. Si éligible et inscrit à l'essai, les étapes suivantes doivent être suivies.
2. Enregistrer les antécédents médicaux, y compris les médicaments concomitants et l'état clinique actuel. Précisez le site et l'étiologie (si connue) de l'infection, en indiquant si le poumon ("SDRA direct") ou un autre organe ("SDRA indirect") est le site primaire de l'infection.
3. Effectuer un test de grossesse (urine ou sang) pour les femmes en âge de procréer s'il n'a pas déjà été effectué pendant l'hospitalisation en cours.
4. Recueillir des échantillons de sang de prétraitement pour la mesure du pGSN de base et l'analyse des anticorps contre le pGSN.
5. Effectuer un examen physique et documenter les résultats de la radiographie pulmonaire (CXR) et/ou de la tomodensitométrie (TDM), si la CXR est inadéquate si elle n'est pas déjà disponible conformément à la SOC.
6. Obtenir des cultures de sang et d'expectoration et un électrocardiogramme (ECG) par SOC (si cela n'a pas déjà été fait). L'équipe clinique sera encouragée à commander des crachats (bactériens, viraux et mycobactériens, selon les indications) et des hémocultures, des colorations de Gram des crachats, la détection d'antigènes sur des échantillons respiratoires et d'urine et des tests d'amplification d'acide nucléique syndromique (TAAN) sur des échantillons respiratoires ( y compris un panel de réaction en chaîne de la polymérase [PCR] virale et d'autres agents pathogènes respiratoires), si possible. D'autres échantillons provenant de sites possibles d'infection (par exemple, urine, drainage intra-abdominal, abcès de la peau ou des tissus mous) doivent être cultivés lorsqu'ils sont disponibles.
7. Mesurer les tests de laboratoire de routine et les biomarqueurs au laboratoire local (hospitalier) selon la coutume locale/SOC collecter des aliquotes de sang f pour les tests de biomarqueurs ultérieurs (y compris, mais sans s'y limiter, la protéine C-réactive [CRP], la procalcitonine, l'interleukine [IL]1β, IL6 , IL10 et facteur de nécrose tumorale [TNF]) pour analyse au laboratoire central.
8. Si les critères d'éligibilité sont satisfaits, le sujet sera randomisé 1:1 (rhu-pGSN:placebo) dans un groupe de traitement et traité dans les 12 heures suivant l'inscription et au plus tard 48 heures après le diagnostic de SDRA modéré à sévère. Les sujets seront stratifiés par site, le type d'assistance respiratoire (ventilation mécanique vs ventilation non invasive/oxygène nasal à haut débit [HFNO]) et le site primaire de l'infection (poumon vs autre/inconnu).

Les sujets randomisés recevront la dose assignée de rhu-pGSN ou un volume égal de placebo salin stérile visiblement indiscernable dès que possible mais en commençant au plus tard 48 heures après le diagnostic de SDRA modéré à sévère. Après reconstitution à 200 mg dans un volume final de 5 ml dans un flacon de 10 ml, rhu pGSN ne doit pas être conservé à température ambiante pendant plus de 2 heures avant le début de la perfusion.

Une dose de charge unique de rhu-pGSN à 24 mg/kg suivie de 5 doses quotidiennes de rhu-pGSN à 12 mg/kg de poids corporel réel mesuré ou estimé commençant 24 heures après la dose de charge ou un volume égal de placebo salin indiscernable être administré. Une fenêtre de ± 2 heures sera autorisée autour des heures de dosage. Le médicament à l'étude est administré par une injection intraveineuse ou une pompe à un débit de 5 20 mL/min à travers un filtre de 0,2 μm. La seringue, le filtre et la tubulure d'extension pour la perfusion du médicament à l'étude doivent être connectés aussi près que possible des sujets.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de la mortalité toutes causes confondues sera évalué au jour 60, avec des critères d'évaluation secondaires évalués aux jours 7, 14, 28 et 60. Les sujets déchargés subiront une évaluation de suivi les jours 14, 28 et 60, de préférence mais pas nécessairement en personne.

Le laboratoire de dépistage et d'autres tests peuvent être utilisés comme valeurs de référence et n'ont pas besoin d'être répétés s'ils sont effectués dans les 24 heures précédant la randomisation, sauf indication contraire de la SOC. Cependant, l'échantillon de sang pour l'analyse des niveaux de pGSN doit être répété s'il n'est pas prélevé dans les 15 minutes avant le début de la première dose du médicament à l'étude.

Des CXR répétés et/ou des tomodensitogrammes et des analyses de laboratoire/cultures doivent être obtenus pendant l'hospitalisation si/quand indiqué par le SOC. Aux jours 1 (prédose), 28 et 60 échantillons de sang pour l'analyse des anticorps anti-pGSN doivent être prélevés, si possible. Des cultures de sang répétées et d'autres cultures doivent être obtenues conformément à la SOC.

Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) composé d'au moins 2 médecins et 1 statisticien ayant une expertise scientifique et médicale appropriée sera formé, et ses rôles et responsabilités seront décrits dans la charte du DSMB. Le DSMB effectuera 3 examens intermédiaires des données de sécurité mettant l'accent sur les décès et les EIG et surveillera les règles d'arrêt pour suspendre l'inscription. Ces examens intermédiaires auront lieu après que les 50, 100 et 200 premiers sujets de l'ensemble d'analyse de l'innocuité auront terminé 28 jours de suivi, seront décédés ou auront interrompu l'étude avant d'avoir terminé 28 jours de suivi. Les membres du DSMB recevront des résultats partiellement non aveugles séparés en 2 groupes par traitement sans identifier le traitement réel. Les données seront encore dévoilées à la discrétion du président du DSMB. Sur la base de chacun des examens intermédiaires prévus, l'étude sera suspendue en attendant l'examen par le DSMB des données entièrement non aveugles s'il y a une augmentation relative de 25 points de pourcentage de l'incidence des décès ou des EIG dans l'un ou l'autre des groupes de traitement par rapport à l'autre. Le commanditaire prendra les mesures appropriées sur la base de la recommandation du DSMB.

Le DSMB examinera également les rapports accélérés de tout EIG tout au long de l'étude et pourra demander des examens supplémentaires des données de sécurité à sa discrétion. Pour les examens des données de sécurité non intermédiaires, l'inscription se poursuivra pendant les analyses de sécurité, sauf recommandation contraire du président du DSMB.