Rhu-pGSN pro syndrom akutní respirační tísně (ARDS)

Potenciální pacienti hospitalizovaní se zápalem plic nebo jinými infekcemi mají být vyšetřeni do 24 hodin od diagnózy ARDS. Naším cílem je v nemocnici co nejdříve identifikovat pacienty, u kterých se vyvinulo akutní hypoxemické respirační selhání do 7 dnů od precipitující infekce vedoucí k ARDS, která má za následek mechanickou nebo neinvazivní ventilaci nebo suplementaci vysokoprůtokového nazálního kyslíku s ≥70 % O2 při průtok >30 ml/min. Pacienti, kteří se nekvalifikují do studie při úvodní screeningové návštěvě kvůli mírnému ARDS, mohou následně progredovat do středně těžkého až těžkého ARDS a měli by být znovu vyšetřováni alespoň denně po dobu 7 dnů po precipitující infekci.

Jakmile bude získán informovaný souhlas, budou provedena následující hodnocení/postupy:

1. Potvrďte, že potenciální účastník má akutní hypoxemické respirační selhání kvalifikované jako středně těžké až těžké ARDS po dobu ≤ 48 hodin po podezření nebo potvrzené infekci během předchozího týdne. Středně těžké až těžké ARDS je definováno vypočteným nebo odhadnutým poměrem arteriálního tlaku O2 k podílu vdechovaného O2 [poměr P/F] ≤200. Poměr P/F bude vypočítán z nejnovějšího arteriálního krevního plynu získaného ne více než 48 hodin před screeningem. U potenciálních subjektů s vysokým průtokem nazálního kyslíku s ≥70 % O2 při průtoku ≥30 ml/min bude poměr P/F odhadnut za předpokladu 50 % dodaného O2. Je-li způsobilý a zařazen do zkušebního období, je třeba provést následující kroky.
2. Zaznamenejte anamnézu, včetně souběžných léků a aktuálního klinického stavu. Upřesněte místo a etiologii (pokud je známa) infekce a uveďte, zda jsou primárním místem infekce plíce („přímé ARDS“) nebo jiný orgán („nepřímé ARDS“).
3. Proveďte těhotenský test (moč nebo krev) u žen ve fertilním věku, pokud již nebyl proveden během současné hospitalizace.
4. Odeberte vzorky krve před léčbou pro měření základního pGSN a analýzu protilátek proti pGSN.
5. Proveďte fyzikální vyšetření a zdokumentujte výsledky rentgenového snímku hrudníku (CXR) a/nebo počítačové tomografie (CT), pokud je CXR nedostatečná, pokud již není k dispozici podle SOC.
6. Získejte kultury krve a sputa a elektrokardiogram (EKG) na SOC (pokud již nebyly provedeny). Klinický tým bude vyzván, aby objednal sputum (bakteriální, virové a mykobakteriální, jak je uvedeno) a hemokultury, sputum Gramovo barvení, detekci antigenu na respiračních a močových vzorcích a syndromické testy amplifikace nukleové kyseliny (NAAT) na respiračních vzorcích ( včetně panelu virových a jiných respiračních patogenů polymerázové řetězové reakce [PCR]), kde je to možné. Jiné vzorky z možných míst infekce (např. moč, nitrobřišní drenáž, kožní abscesy nebo abscesy měkkých tkání) by měly být kultivovány, pokud jsou k dispozici.
7. Změřte rutinní laboratorní testy a biomarkery v místní (nemocniční) laboratoři podle místního zvyku/SOC odeberte alikvoty f- krve pro následné testy biomarkerů (včetně, ale bez omezení na C-reaktivní protein [CRP], prokalcitonin, interleukin [IL]1β, IL6 IL10 a tumor necrosis factor [TNF]) pro analýzu v centrální laboratoři.
8. Pokud jsou splněna kritéria vhodnosti, subjekt bude randomizován v poměru 1:1 (rhu-pGSN:placebo) do léčebné skupiny a léčen během 12 hodin od zařazení a ne později než 48 hodin po diagnóze středně těžkého až těžkého ARDS. Subjekty budou stratifikovány podle místa, typu podpory dýchání (mechanická ventilace vs. neinvazivní ventilace/vysokoprůtokový nazální kyslík [HFNO]) a primárního místa infekce (plíce vs. jiné/neznámé).

Randomizované subjekty dostanou přidělenou dávku rhu-pGSN nebo stejný objem viditelně nerozlišitelného sterilního fyziologického roztoku placeba co nejdříve, ale ne později než 48 hodin po diagnóze středně těžkého až těžkého ARDS. Po rekonstituci na 200 mg v konečném objemu 5 ml v 10ml lahvičce se rhu pGSN nemá uchovávat při pokojové teplotě po dobu > 2 hodin před zahájením infuze.

Jedna nasycovací dávka rhu-pGSN v dávce 24 mg/kg následovaná 5 denními dávkami rhu-pGSN v dávce 12 mg/kg naměřené nebo odhadované skutečné tělesné hmotnosti počínaje 24 hodinami po nasycovací dávce nebo stejný objem nerozlišitelného solného placeba být podán. Kolem doby dávkování bude povoleno okno ±2 hodiny. Studované léčivo se podává IV tlakem nebo pumpou rychlostí 5 20 ml/min přes 0,2 μm filtr. Stříkačka, filtr a prodlužovací hadička pro infuzi studovaného léku musí být připojeny co nejblíže k subjektům.

Primární cílový ukazatel účinnosti, kterým je mortalita ze všech příčin, bude hodnocen 60. den, se sekundárními cílovými parametry hodnocenými 7., 14., 28. a 60. den. Propuštěné subjekty podstoupí následné hodnocení ve dnech 14, 28 a 60, přednostně, ale ne nezbytně osobně.

Screeningové laboratorní a jiné testy mohou být použity jako výchozí hodnoty a není nutné je opakovat, pokud jsou provedeny do 24 hodin před randomizací, pokud SOC neurčí jinak. Vzorek krve pro analýzu hladin pGSN je však třeba opakovat, pokud nebyl odebrán do 15 minut před zahájením první dávky studovaného léčiva.

Opakované snímky CXR a/nebo CT a laboratoře/kultivace je třeba získat během hospitalizace, pokud/když to bude indikováno SOC. Ve dnech 1 (před podáním dávky) se pokud možno odebere 28 a 60 vzorků krve pro analýzu protilátek proti pGSN. Opakovaná krev a jiné kultury by měly být získány na SOC.

Bude vytvořena nezávislá Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) složená z nejméně 2 lékařů a 1 statistika s odpovídající vědeckou a lékařskou odborností a její role a odpovědnosti budou popsány v chartě DSMB. DSMB provede 3 průběžné kontroly bezpečnostních údajů s důrazem na úmrtí a SAE a bude sledovat pravidla zastavení, aby pozastavila registraci. Tyto průběžné kontroly proběhnou poté, co prvních 50, 100 a 200 subjektů v souboru analýzy bezpečnosti dokončilo 28 dní sledování, zemřelo nebo ukončilo studii před dokončením 28 dní sledování. Členům DSMB budou poskytnuty částečně zaslepené výsledky rozdělené do 2 skupin podle léčby bez identifikace skutečné léčby. Údaje budou dále odslepeny dle uvážení předsedy DSMB. Na základě každého z plánovaných průběžných přezkumů bude studie pozastavena do doby, než bude DSMB přezkoumána plně nezaslepená data, pokud dojde k relativnímu nárůstu o 25 procentních bodů ve výskytu úmrtí nebo SAE v jedné z léčebných skupin ve srovnání s druhou. Sponzor podnikne příslušné kroky na základě doporučení DSMB.

DSMB také zkontroluje urychlené zprávy o jakýchkoli závažných nežádoucích účincích v průběhu studie a může si podle svého uvážení vyžádat další kontroly údajů o bezpečnosti. U neprůběžných kontrol bezpečnostních údajů bude registrace pokračovat během bezpečnostních analýz, pokud předseda DSMB nedoporučí jinak.