Estudo do Atezolizumabe no Linfoma de Hodgkin Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
• Idade ≥ 18 anos
• Paciente tem diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de Hodgkin
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 regimes anteriores e devem ter recebido ou ser considerados inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco, e devem ter recebido brentuximabe vedotina anterior.
• Os pacientes que receberam terapia anti-PD-1 anterior são elegíveis apenas para a coorte 1 e os pacientes que não receberam terapia anti-PD-1 anterior são elegíveis apenas para a coorte 2.
• O paciente tem pelo menos uma lesão nodal mensurável (≥ 2 cm) de acordo com os Critérios RECIL

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1):

  • ANC ≥ 1500 células/µL
  • Contagens de WBC > 2500/µL
  • Contagem de linfócitos ≥ 300/µL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção:
  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.
  • AST e ALT ≤ 3,0 x LSN com a seguinte exceção:
  • Pacientes com envolvimento hepático: AST e/ou ALT ≤ 5 x LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x ULN com a seguinte exceção:
  • Pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:
  • (140 - idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher) 72 x (creatinina sérica em mg/dL)
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma taxa de falha baixa [<1% por ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 90 dias após a última dose de Atezolizumabe
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter uma gravidez com soro negativo dentro de 28 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

Critério de exclusão:

• Os pacientes que foram submetidos a transplante alogênico prévio são excluídos apenas se permanecerem em qualquer imunossupressão ou apresentarem sinais ou sintomas de doença clínica do enxerto contra o hospedeiro
• Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Fitoterapia (incluindo fitoterapia destinada a terapia anticancerígena) < 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1
• EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto para alopecia
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida
• Hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária
• Gravidez, lactação ou amamentação
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune E sem níveis normais de hormônio tireoidiano em dose estável de hormônio tireoidiano de reposição
• Infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da linha de base ou angina grave ou instável, doença Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou um intervalo QTc > 470 mseg.
• História de Torsades de pointes, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular
• Insuficiência cardíaca ou hipertensão não controlada ou diabetes mellitus não controlada
• Pacientes com eczema não controlado, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo com manifestações dermatológicas (pacientes sem envolvimento oftalmológico, erupção cutânea cobrindo <10% da área de superfície corporal e requerendo apenas esteróides tópicos de baixa potência e sem exacerbações que requeiram terapia sistêmica são elegíveis).
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.)
• Uma história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida desde que os sintomas tenham desaparecido.
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

• História de infecção por HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• Pacientes com tuberculose ativa
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 para tratamento de infecção ativa (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis)
• Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

• As terapias anti-PD-L1 anteriores estão excluídas.

  °Pacientes que receberam tratamento prévio com imunoterapia, incluindo anti-PD-1 anti-CTLA-4, podem ser inscritos, desde que não haja histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (NCI CTCAE Grau 3 e 4)

• Tratamento com agente experimental dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão