Um estudo de eficácia e segurança de AG-221 (CC-90007) versus regimes de tratamento convencionais em indivíduos mais velhos com leucemia mielóide aguda em estágio avançado portadores de uma mutação da isocitrato desidrogenase 2 (IDHENTIFY)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito tem ≥ 60 anos de idade no momento da assinatura do ICF
2. O sujeito tem LMA primária (ou seja, de novo) ou secundária (progressão de MDS ou neoplasias mieloproliferativas ([MPN] ou relacionada à terapia) de acordo com a classificação da OMS (Apêndice B)
3. O indivíduo recebeu terapia AML de segunda ou terceira linha (consulte o Apêndice G para a definição de linha AML anterior; observe que, para indivíduos com AML secundária a risco mais alto anterior [Intermediário-2 ou Alto risco de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica ] MDS tratada com um agente hipometilante [por exemplo, azacitidina ou decitabina], a terapia hipometilante pode ser contada como uma linha se houver progressão da doença para LMA durante ou logo [por exemplo, dentro de 60 dias] após a terapia hipometilante.)

4. O sujeito tem o seguinte estado de doença:

   1. Refratário ou recaído após segunda ou terceira linha de terapia intensiva para LMA (por exemplo, o regime "7 + 3"):

      pelo menos 5% de blastos leucêmicos na medula óssea (o número mínimo de ciclos de tratamento da terapia intensiva fica a critério do investigador); ou

   2. Refratário ou recaído após terapia de LMA de baixa intensidade de segunda ou terceira linha (por exemplo, LDAC, azacitidina ou decitabina):

   pelo menos 5% de blastos leucêmicos na medula óssea após pelo menos 2 ciclos de tratamento

5. O indivíduo é elegível e deseja receber a opção de tratamento CCR pré-selecionada, de acordo com a avaliação do investigador (Nota: indivíduos com encefalopatias degenerativas e tóxicas, especialmente após o uso de metotrexato ou tratamento com radiação ionizante, não devem receber citarabina.)
6. O sujeito tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Apêndice D)
7. O indivíduo tem mutações do gene IDH2 testadas centralmente (usando o ensaio de PCR "somente para uso investigacional", Abbott RealTime IDH2) em amostras de aspirado de medula óssea e sangue periférico, e positivo confirmado em aspirado de medula óssea e/ou sangue periférico. (Observação: no caso de o resultado do laboratório central atrasar e impedir o manejo clínico agudo de um indivíduo que confirmou a mutação do gene IDH2 por avaliação local, o indivíduo pode ser elegível para randomização com aprovação do Monitor Médico.)

8. O sujeito tem função de órgão adequada definida como:

   • Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN), a menos que considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos, após revisão pelo Monitor Médico; e
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN, a menos que considerada devido à síndrome de Gilbert (por exemplo, uma mutação genética em UGT1A1) ou envolvimento de órgão leucêmico, após revisão pelo Monitor Médico; e
   • Depuração de creatinina > 30 mL/min com base na taxa de filtração glomerular (TFG) de modificação da dieta na doença renal (MDRD):

   TFG (mL/min/1,73 m2) = 175 × (creatinina sérica) -1,154 × (Idade) -0,203 × (0,742 se mulher) × (1,212 se afro-americano)

9. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)* podem participar, desde que atendam às seguintes condições:

   • Concordar em praticar abstinência verdadeira de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por exemplo, combinado [contendo estrogênio e progestágeno] ou apenas progestágeno associado à inibição da ovulação, oral, injetável, intravaginal, adesivo ou contraceptivo hormonal implantável; contraceptivo tubário bilateral oclusão; dispositivo intra-uterino; sistema de liberação de hormônio intra-uterino; ou esterilização do parceiro masculino [observe que o parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido assistência médica avaliação do sucesso cirúrgico]) na triagem e ao longo do estudo, e por 4 meses após o último tratamento do estudo (6 meses após a última dose de citarabina); e
   • Ter um teste de gravidez negativo para a subunidade β da gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no soro (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) na triagem; e
   • Ter soro ou urina negativo (a critério do investigador de acordo com os regulamentos locais) teste de gravidez β-hCG (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo na Fase de Tratamento (observe que o teste de gravidez sérico de triagem pode ser usado como teste antes do início do tratamento do estudo na Fase de Tratamento se for realizado dentro do período de 72 horas).
10. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar abstinência verdadeira de relações sexuais ou usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (como descrito acima) com parceiras não grávidas com potencial para engravidar na triagem e durante o curso do estudo, e devem evitar a concepção com seus filhos parceiros durante o estudo e por 4 meses após o último tratamento do estudo (6 meses após a última dose de citarabina; 6 meses após a última dose de azacitidina no Canadá)
11. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos
12. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. O sujeito é suspeito ou provou ter leucemia promielocítica aguda com base na morfologia, imunofenótipo, ensaio molecular ou cariótipo
2. Sujeito tem LMA secundária a leucemia mielóide crônica
3. O sujeito recebeu um agente direcionado contra uma mutação IDH2
4. O sujeito recebeu terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia < 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Observe que a hidroxiureia é permitida antes do início do tratamento do estudo para o controle da leucocitose (no entanto, a hidroxiureia não deve ser administrada dentro de 72 horas antes e após a administração de azacitidina).
5. O sujeito recebeu agentes não citotóxicos ou em investigação < 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo
6. O sujeito foi submetido a HSCT dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, ou em terapia imunossupressora após HSCT no momento da triagem, ou com doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa. É permitido o uso de uma dose estável de esteroides orais pós-TCTH e/ou esteroides tópicos para DECH cutânea em andamento.
7. O sujeito tem toxicidades não hematológicas persistentes e clinicamente significativas de terapias anteriores
8. O sujeito tem ou é suspeito de ter leucemia do sistema nervoso central (SNC). A avaliação do líquido cefalorraquidiano só é necessária se houver suspeita de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem.
9. O sujeito tem infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
10. O sujeito tem complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada
11. O indivíduo tem doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice E); síndrome coronariana aguda (SCA); e/ou AVC; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) obtida dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo

12. O sujeito tem história prévia de malignidade, exceto MDS, MPN ou AML, a menos que o sujeito esteja livre da doença por ≥ 1 ano antes do início do tratamento do estudo.

    No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    • Carcinoma in situ do colo do útero
    • Carcinoma in situ da mama
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico de tumor, nódulo e metástase)
13. O indivíduo é soropositivo conhecido ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
14. Sabe-se que o sujeito tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
15. Os indivíduos têm hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 180 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg)
16. O sujeito é uma mulher grávida ou lactante
17. O sujeito tem conhecimento ou suspeita de ter hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo
18. O sujeito está tomando os medicamentos (listados na Seção 8.2) que são conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que o sujeito possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo
19. O indivíduo tem intervalo QTc (ou seja, correção de Fridericia [QTcF]) ≥ 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem
20. O sujeito está tomando os seguintes medicamentos sensíveis ao substrato CYP que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que o sujeito possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo: paclitaxel e docetaxel (CYP2C8), fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina e tizanidina (CYP1A2)
21. O sujeito está tomando a rosuvastatina, substrato sensível ao transportador da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), deve ser excluído do estudo, a menos que o sujeito possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo
22. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo
23. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo
24. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo