Исследование эффективности и безопасности AG-221 (CC-90007) по сравнению с обычными схемами лечения у пожилых пациентов с поздней стадией острого миелоидного лейкоза, несущих мутацию изоцитратдегидрогеназы 2 (IDHENTIFY)

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

1. Возраст субъекта ≥ 60 лет на момент подписания МКФ
2. У субъекта первичный (т.е. de novo) или вторичный (прогрессирование МДС или миелопролиферативных новообразований ([МПН] или связанных с терапией) ОМЛ в соответствии с классификацией ВОЗ (Приложение B)
3. Субъект получил вторую или третью линию терапии ОМЛ (см. Приложение G для определения предшествующей линии ОМЛ; обратите внимание, что для субъектов с ОМЛ, вторичным по отношению к предшествующему более высокому риску [промежуточный-2 или высокий риск в соответствии с Международной системой прогностической оценки ] МДС, леченный гипометилирующим агентом [например, азацитидином или децитабином], гипометилирующая терапия может быть засчитана как линия, если наблюдается прогрессирование заболевания до ОМЛ во время или вскоре [например, в течение 60 дней] после гипометилирующей терапии.)

4. Субъект имеет следующий статус болезни:

   1. Рефрактерность или рецидив после второй или третьей линии интенсивной терапии ОМЛ (например, режим «7 + 3»):

      не менее 5% лейкемических бластов в костном мозге (минимальное количество курсов интенсивной терапии на усмотрение исследователя); или же

   2. Рефрактерность или рецидив после низкоинтенсивной терапии ОМЛ второй или третьей линии (например, LDAC, азацитидин или децитабин):

   не менее 5% лейкемических бластов в костном мозге после как минимум 2 курсов лечения

5. Согласно оценке исследователя, субъект имеет право и желает получить предварительно выбранный вариант лечения CCR (Примечание: субъекты с дегенеративными и токсическими энцефалопатиями, особенно после применения метотрексата или лечения ионизирующим излучением, не должны получать цитарабин).
6. Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (Приложение D).
7. Субъект имеет мутации гена IDH2, протестированные централизованно (с использованием ПЦР-анализа «только для исследовательских целей», Abbott RealTime IDH2) в образцах аспирата костного мозга и периферической крови, и подтвержден положительный результат в аспирате костного мозга и/или периферической крови. (Примечание: в случае, если результат центральной лаборатории задерживается и исключает неотложную клиническую помощь субъекту, у которого мутация гена IDH2 была подтверждена местной оценкой, субъект может иметь право на рандомизацию с одобрения медицинского наблюдателя.)

8. Субъект имеет адекватную функцию органов, определяемую как:

   • Аспартатаминотрансфераза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ULN), если не считается, что это связано с поражением лейкозного органа, после рассмотрения медицинский монитор; и
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ULN, за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера (например, генная мутация в UGT1A1) или поражением лейкемических органов, после рассмотрения медицинским монитором; и
   • Клиренс креатинина > 30 мл/мин на основании скорости клубочковой фильтрации (СКФ) модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD):

   СКФ (мл/мин/1,73 м2) = 175 × (сывороточный креатинин)-1,154 × (Возраст) -0,203 × (0,742 для женщин) × (1,212 для афроамериканцев)

9. Женщины детородного возраста (FCBP)* могут участвовать при соблюдении следующих условий:

   • Согласитесь практиковать истинное воздержание от половых сношений или использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, комбинированные [содержащие эстроген и прогестаген] или только прогестагенные, связанные с ингибированием овуляции, пероральные, инъекционные, интравагинальные, пластыри или имплантируемые гормональные контрацептивы; двусторонние трубные контрацептивы). окклюзии; внутриматочной спирали; внутриматочной системе, высвобождающей гормоны; или стерилизации партнера-мужчины [обратите внимание, что вазэктомия партнера является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинское оценка хирургического успеха]) при скрининге и на протяжении всего исследования, а также в течение 4 месяцев после последнего исследуемого лечения (6 месяцев после последней дозы цитарабина); и
   • Иметь отрицательный результат теста на беременность на β-субъединицу хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) при скрининге; и
   • иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в сыворотке или моче (на усмотрение исследователя в соответствии с местным законодательством) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения на этапе лечения (обратите внимание, что скрининговый тест на беременность в сыворотке может быть использован в качестве теста до начала исследуемого лечения на этапе лечения, если он проводится в течение 72 часов).
10. Субъекты-мужчины должны согласиться практиковать истинное воздержание от половых контактов или использовать высокоэффективные методы контрацепции (как описано выше) с небеременными женщинами-партнерами детородного возраста при скрининге и на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия с их партнеры в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последнего исследуемого лечения (6 месяцев после последней дозы цитарабина; 6 месяцев после последней дозы азацитидина в Канаде)
11. Субъект должен понять и добровольно подписать МКФ до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
12. Субъект желает и может соблюдать график визита и другие требования протокола.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

1. Подозрение или наличие у субъекта острого промиелоцитарного лейкоза на основании морфологии, иммунофенотипа, молекулярного анализа или кариотипа
2. У субъекта ОМЛ, вторичный по отношению к хроническому миелолейкозу.
3. Субъект получил целевое средство против мутации IDH2.
4. Субъект получал системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения. Обратите внимание, что гидроксимочевина разрешена до начала исследуемого лечения для контроля лейкоцитоза (однако гидроксимочевина не должна вводиться в течение 72 часов до и после введения азацитидина).
5. Субъект получал нецитотоксические или исследуемые агенты в течение < 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до начала исследуемого лечения.
6. Субъект прошел ТГСК в течение 60 дней до начала исследуемого лечения, или на иммуносупрессивной терапии после ТГСК во время скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Использование стабильной дозы пероральных стероидов после ТГСК и/или топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ разрешено.
7. Субъект имеет стойкую, клинически значимую негематологическую токсичность от предыдущей терапии.
8. У субъекта имеется или есть подозрение на лейкемию центральной нервной системы (ЦНС). Оценка спинномозговой жидкости требуется только в том случае, если во время скрининга подозревается поражение ЦНС лейкемией.
9. У субъекта активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
10. Субъект имеет угрожающие жизни тяжелые осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
11. У субъекта имеется серьезное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение E); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA), полученного в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

12. У субъекта в анамнезе были злокачественные новообразования, отличные от МДС, МПН или ОМЛ, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 1 года до начала исследуемого лечения.

    Тем не менее, допускаются субъекты со следующим анамнезом/одновременными состояниями:

    • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
    • Карцинома in situ шейки матки
    • Карцинома in situ молочной железы
    • Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинической стадии опухоли, узла, метастазов)
13. Субъект имеет серопозитивную или активную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активную инфекцию вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).
14. Известно, что субъект страдает дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
15. Субъекты имеют неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление [АД] > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.)
16. Субъект — беременная или кормящая женщина.
17. Субъект знал или подозревал гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата.
18. Субъект принимает те лекарства (перечисленные в разделе 8.2), которые, как известно, удлиняют интервал QT, если субъект не может быть переведен на другие лекарства по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
19. Субъект имеет интервал QTc (т. е. коррекцию Фридериции [QTcF]) ≥ 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге.
20. Субъект принимает следующие чувствительные препараты субстрата CYP, которые имеют узкий терапевтический диапазон, исключаются из исследования, если субъект не может быть переведен на другие лекарства по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения: паклитаксел и доцетаксел (CYP2C8), фенитоин (CYP2C9), S-мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин (CYP2D6), теофиллин и тизанидин (CYP1A2)
21. Субъект принимает субстрат, чувствительный к переносчику белка резистентности рака молочной железы (BCRP), розувастатин, должен быть исключен из исследования, если только субъект не может быть переведен на другие лекарства по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
22. У субъекта есть какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают субъекту участвовать в исследовании.
23. Субъект имеет любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
24. У субъекта есть какое-либо заболевание, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.