En effekt- och säkerhetsstudie av AG-221 (CC-90007) kontra konventionella vårdregimer hos äldre patienter med akut myeloid leukemi i sent skede som innehåller en mutation av isocitratdehydrogenas 2 (IDHENTIFY)

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerade i studien:

1. Försökspersonen är ≥ 60 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF
2. Personen har primär (dvs. de novo) eller sekundär (progression av MDS eller myeloproliferativa neoplasmer ([MPN], eller terapirelaterad) AML enligt WHO-klassificering (bilaga B)
3. Försökspersonen har fått andra eller tredje linjen av AML-terapi (se bilaga G för definitionen av tidigare AML-linje; observera att för patienter med AML sekundär till tidigare högre risk [Medel-2 eller Hög risk enligt International Prognostic Scoring System ] MDS behandlad med ett hypometylerande medel [t.ex. azacitidin eller decitabin], kan den hypometylerande behandlingen räknas som en linje om det finns sjukdomsprogression till AML under eller kort [t.ex. inom 60 dagar] efter den hypometylerande behandlingen.)

4. Försökspersonen har följande sjukdomsstatus:

   1. Refraktär mot eller återfall efter andra eller tredje linjens intensivbehandling för AML (t.ex. "7 + 3"-kuren):

      minst 5 % leukemiblaster i benmärg (minsta antal behandlingscykler för den intensiva terapin är enligt utredarens bedömning); eller

   2. Refraktär mot eller återfall efter andra eller tredje linjens lågintensiv AML-behandling (t.ex. LDAC, azacitidin eller decitabin):

   minst 5 % leukemiblaster i benmärgen efter minst 2 behandlingscykler

5. Försökspersonen är berättigad till och villig att få det förvalda CCR-behandlingsalternativet, enligt utredarens bedömning (Notera: Försökspersoner med degenerativ och toxisk encefalopati, särskilt efter användning av metotrexat eller behandling med joniserande strålning, bör inte få cytarabin.)
6. Försökspersonen har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2 (bilaga D)
7. Försökspersonen har IDH2-genmutationer testade centralt (med användning av PCR-analysen "endast för undersökningsändamål", Abbott RealTime IDH2) i prover av benmärgsaspirat och perifert blod, och bekräftat positivt i benmärgsaspirat och/eller perifert blod. (Obs: i händelse av att det centrala laboratorieresultatet är försenat och utesluter akut klinisk behandling av en patient som har bekräftat IDH2-genmutation genom lokal utvärdering, kan patienten vara berättigad till randomisering med godkännande av Medical Monitor.)

8. Försökspersonen har adekvat organfunktion definierad som:

   • Aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamintransferas (SGPT) ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN), såvida det inte övervägs på grund av leukemiorganinblandning, efter granskning av Medicinsk monitor; och
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, såvida det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom (t.ex. en genmutation i UGT1A1) eller involvering av leukemiorgan, efter granskning av Medical Monitor; och
   • Kreatininclearance > 30 ml/min baserat på modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) glomerulär filtrationshastighet (GFR):

   GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x (serumkreatinin)-1,154 × (Ålder) -0,203 × (0,742 om kvinna) × (1,212 om afroamerikansk)

9. Kvinnor i fertil ålder (FCBP)* kan delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor:

   • Gå med på att praktisera sann avhållsamhet från samlag eller att använda mycket effektiva preventivmedel (t.ex. kombinerade [innehåller östrogen och gestagen] eller endast gestagen i samband med hämning av ägglossning, oralt, injicerbart, intravaginalt, plåster eller implanterbart hormonellt preventivmedel; bilateral tubal ocklusion; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrisättande system; eller sterilisering av manlig partner [observera att en vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till FCBP-försöksdeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av den kirurgiska framgången]) vid screening och under hela studien och under 4 månader efter den sista studiebehandlingen (6 månader efter den sista dosen av cytarabin); och
   • Har en negativ serum-β-subenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) vid screening; och
   • Ha ett negativt serum eller urin (utredarens bedömning enligt lokala bestämmelser) β-hCG-graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 72 timmar före start av studiebehandlingen i behandlingsfasen (observera att screening-serumgraviditetstestet kan användas som test innan studiebehandlingen påbörjas i behandlingsfasen om den utförs inom 72-timmarsperioden).
10. Manliga försökspersoner måste gå med på att utöva verklig avhållsamhet från samlag eller att använda mycket effektiva preventivmetoder (enligt beskrivningen ovan) med icke-gravida kvinnliga partner i fertil ålder vid screening och under hela studiens gång, och bör undvika befruktning med sina partner under studiens gång och i 4 månader efter den senaste studiebehandlingen (6 månader efter den sista dosen av cytarabin; 6 månader efter den sista dosen av azacitidin i Kanada)
11. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna en ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs
12. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

1. Personen misstänks eller bevisas ha akut promyelocytisk leukemi baserat på morfologi, immunfenotyp, molekylär analys eller karyotyp
2. Personen har AML sekundärt till kronisk myelogen leukemi
3. Försökspersonen har fått ett målinriktat medel mot en IDH2-mutation
4. Försökspersonen har fått systemisk anticancerbehandling eller strålbehandling < 14 dagar före påbörjad studiebehandling. Observera att hydroxiurea är tillåtet innan studiebehandlingen påbörjas för kontroll av leukocytos (hydroxiurea bör dock inte ges inom 72 timmar före och efter administrering av azacitidin).
5. Försökspersonen har fått icke-cytotoxiska medel eller prövningsmedel < 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjades
6. Försökspersonen har genomgått HSCT inom 60 dagar före start av studiebehandlingen, eller på immunsuppressiv behandling efter HSCT vid tidpunkten för screening, eller med kliniskt signifikant transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD). Användning av en stabil dos av orala steroider efter HSCT och/eller topikala steroider för pågående hud-GVHD är tillåten.
7. Patient har ihållande, kliniskt signifikanta icke-hematologiska toxiciteter från tidigare terapier
8. Personen har eller misstänks ha leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Utvärdering av cerebrospinalvätska krävs endast om CNS-inblandning av leukemi misstänks under screening.
9. Personen har aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
10. Personen har omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation
11. Försökspersonen har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader före studiebehandlingens start, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt (bilaga E); akut koronarsyndrom (ACS); och/eller stroke; eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning erhållen inom 28 dagar före start av studiebehandling

12. Försökspersonen har tidigare haft malignitet i anamnesen, annat än MDS, MPN eller AML, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 1 år innan studiebehandlingen påbörjades.

    Emellertid är ämnen med följande historia/samverkande villkor tillåtna:

    • Basal- eller skivepitelcancer i huden
    • Karcinom in situ i livmoderhalsen
    • Karcinom in situ i bröstet
    • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med användning av tumör-, nod-, metastaseringssystem)
13. Personen är känd seropositiv eller aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)
14. Patienten är känd för att ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt
15. Försökspersoner har okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] > 180 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg)
16. Försökspersonen är en gravid eller ammande kvinna
17. Försökspersonen har känt till eller misstänkt vara överkänslig mot någon av komponenterna i studiebehandlingen
18. Försökspersonen tar de mediciner (anges i avsnitt 8.2) som är kända för att förlänga QT-intervallet om inte patienten kan överföras till andra mediciner minst 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas
19. Försökspersonen har QTc-intervall (dvs. Fridericias korrigering [QTcF]) ≥ 450 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening
20. Försökspersonen tar följande känsliga CYP-substratläkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall är uteslutna från studien om inte försökspersonen kan överföras till andra mediciner minst 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas: paklitaxel och docetaxel (CYP2C8), fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin och tizanidin (CYP1A2)
21. Försöksperson som tar det transportörkänsliga substratet för bröstcancerresistensprotein (BCRP) rosuvastatin bör uteslutas från studien om inte försökspersonen kan överföras till andra läkemedel minst 5 halveringstider innan studiebehandlingen påbörjas
22. Försökspersonen har något betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien
23. Försökspersonen har något tillstånd, inklusive närvaron av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien
24. Försökspersonen har något tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien