En effekt- og sikkerhetsstudie av AG-221 (CC-90007) versus konvensjonelle behandlingsregimer hos eldre pasienter med sent stadium av akutt myeloid leukemi med en isositratdehydrogenase 2-mutasjon (IDHENTIFY)

Inklusjonskriterier:

Emner må tilfredsstille følgende kriterier for å bli registrert i studiet:

1. Forsøkspersonen er ≥ 60 år på tidspunktet for signering av ICF
2. Personen har primær (dvs. de novo) eller sekundær (progresjon av MDS eller myeloproliferative neoplasmer ([MPN], eller terapirelatert) AML i henhold til WHO-klassifiseringen (vedlegg B)
3. Forsøkspersonen har mottatt andre eller tredje linje av AML-behandling (se vedlegg G for definisjon av tidligere AML-linje; merk at for personer som har AML sekundær til tidligere høyere risiko [Mellom-2 eller høy risiko i henhold til International Prognostic Scoring System ] MDS behandlet med et hypometylerende middel [f.eks. azacitidin eller decitabin], kan hypometyleringsterapien telles som en linje hvis det er sykdomsprogresjon til AML under eller kort [f.eks. innen 60 dager] etter den hypometylerende behandlingen.)

4. Personen har følgende sykdomsstatus:

   1. Refraktær mot eller tilbakefall etter andre eller tredje linje av intensiv behandling for AML (f.eks. "7 + 3"-kuren):

      minst 5 % leukemiske eksplosjoner i benmarg (minimum antall behandlingssykluser av intensiv terapi er etter etterforskerens skjønn); eller

   2. Refraktær mot eller tilbakefall etter andre- eller tredjelinjes lavintensitets AML-behandling (f.eks. LDAC, azacitidin eller decitabin):

   minst 5 % leukemieksplosjoner i benmargen etter minst 2 behandlingssykluser

5. Forsøkspersonen er kvalifisert for og villig til å motta det forhåndsvalgte CCR-behandlingsalternativet, i henhold til etterforskerens vurdering (Merk: Personer med degenerative og toksiske encefalopatier, spesielt etter bruk av metotreksat eller behandling med ioniserende stråling, bør ikke motta cytarabin.)
6. Emnet har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0, 1 eller 2 (vedlegg D)
7. Forsøkspersonen har IDH2-genmutasjoner testet sentralt (ved bruk av PCR-analysen "kun undersøkende bruk", Abbott RealTime IDH2) i prøver av benmargsaspirat og perifert blod, og bekreftet positivt i benmargsaspirat og/eller perifert blod. (Merk: i tilfelle at det sentrale laboratorieresultatet er forsinket og utelukker akutt klinisk behandling av et forsøksperson som har bekreftet IDH2-genmutasjon ved lokal evaluering, kan forsøkspersonen være kvalifisert for randomisering med godkjenning av Medical Monitor.)

8. Personen har tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av leukemisk organinvolvering, etter gjennomgang av medisinsk monitor; og
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom (f.eks. en genmutasjon i UGT1A1) eller involvering av leukemiske organer, etter gjennomgang av Medical Monitor; og
   • Kreatininclearance > 30 ml/min basert på modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) glomerulær filtrasjonshastighet (GFR):

   GFR (ml/min/1,73 m2) = 175 × (serumkreatinin)-1,154 × (Alder) -0,203 × (0,742 hvis kvinne) × (1,212 hvis afroamerikansk)

9. Kvinner i fertil alder (FCBP)* kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

   • Godta å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. kombinert [som inneholder østrogen og gestagen] eller kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning, oral, injiserbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonell prevensjon; bilateral tubal okklusjon; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; eller mannlig partnersterilisering [merk at en vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren i FCBP-forsøket og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess]) ved screening og gjennom hele studien, og i 4 måneder etter siste studiebehandling (6 måneder etter siste dose cytarabin); og
   • Ha en negativ serum β-subenhet av humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) ved screening; og
   • Ha en negativ serum eller urin (etterforskerens skjønn i henhold til lokale forskrifter) β-hCG graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 72 timer før start av studiebehandling i behandlingsfasen (merk at screeningsserumgraviditetstesten kan brukes som test før start av studiebehandling i behandlingsfasen hvis den utføres innen 72-timers tidsrammen).
10. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (som beskrevet ovenfor) med ikke-gravide kvinnelige partnere i fertil alder ved screening og gjennom hele studien, og bør unngå befruktning med sine partnere i løpet av studien og i 4 måneder etter siste studiebehandling (6 måneder etter siste dose cytarabin; 6 måneder etter siste dose azacitidin i Canada)
11. Emnet må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres
12. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding:

1. Personen er mistenkt eller bevist å ha akutt promyelocytisk leukemi basert på morfologi, immunfenotype, molekylær analyse eller karyotype
2. Personen har AML sekundært til kronisk myelogen leukemi
3. Forsøkspersonen har mottatt et målrettet middel mot en IDH2-mutasjon
4. Forsøkspersonen har mottatt systemisk kreftbehandling eller strålebehandling < 14 dager før oppstart av studiebehandling. Merk at hydroksyurea er tillatt før start av studiebehandling for kontroll av leukocytose (hydroksyurea bør imidlertid ikke gis innen 72 timer før og etter administrering av azacitidin).
5. Forsøkspersonen har mottatt ikke-cytotoksiske eller undersøkelsesmidler < 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandlingen
6. Forsøkspersonen har gjennomgått HSCT innen 60 dager før starten av studiebehandlingen, eller på immunsuppressiv terapi etter HSCT på tidspunktet for screening, eller med klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD). Bruk av en stabil dose oralt steroid post-HSCT og/eller topikale steroider for pågående hud GVHD er tillatt.
7. Pasienten har vedvarende, klinisk signifikant ikke-hematologisk toksisitet fra tidligere behandlinger
8. Personen har eller mistenkes for å ha leukemi i sentralnervesystemet (CNS). Evaluering av cerebrospinalvæske er kun nødvendig hvis CNS-involvering av leukemi er mistanke om under screening.
9. Personen har aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling)
10. Personen har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon
11. Forsøkspersonen har betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (vedlegg E); akutt koronarsyndrom (ACS); og/eller hjerneslag; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning oppnådd innen 28 dager før starten av studiebehandlingen

12. Forsøkspersonen har tidligere malignitet i anamnesen, annet enn MDS, MPN eller AML, med mindre forsøkspersonen har vært fri for sykdommen i ≥ 1 år før oppstart av studiebehandlingen.

    Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

    • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    • Karsinom in situ av livmorhalsen
    • Karsinom in situ i brystet
    • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av svulst, node, metastase klinisk iscenesettelsessystem)
13. Personen er kjent seropositiv eller aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)
14. Personen er kjent for å ha dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt
15. Personer har ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg)
16. Forsøkspersonen er en gravid eller ammende kvinne
17. Personen har kjent eller mistenkt å ha overfølsomhet overfor noen av komponentene i studiebehandlingen
18. Forsøkspersonen tar de medisinene (oppført i avsnitt 8.2) som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre personen kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før studiebehandlingen starter
19. Personen har QTc-intervall (dvs. Fridericias korreksjon [QTcF]) ≥ 450 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening
20. Forsøkspersonen tar følgende sensitive CYP-substratmedisiner som har et smalt terapeutisk område, er ekskludert fra studien med mindre forsøkspersonen kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før studiebehandlingen starter: paklitaksel og docetaksel (CYP2C8), fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin og tizanidin (CYP1A2)
21. Forsøkspersonen tar det brystkreftresistensprotein (BCRP) transportørsensitive substratet rosuvastatin bør ekskluderes fra studien med mindre forsøkspersonen kan overføres til andre medisiner minst 5 halveringstider før studiebehandlingen starter
22. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien
23. Forsøkspersonen har en hvilken som helst tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien
24. Forsøkspersonen har en tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien