Cabozantinibe-S-Malato no tratamento de pacientes mais jovens com sarcomas recorrentes, refratários ou diagnosticados recentemente, tumor de Wilms ou outros tumores raros

Critério de inclusão:

• Limite de idade superior de =< 18 anos de idade para carcinoma medular de tireoide (CMT), carcinoma de células renais (CCR) e carcinoma hepatocelular (CHC) =< 30 anos para todos os outros diagnósticos
• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,35 m^2

• Os pacientes devem ter doença recorrente ou refratária, ou doença recém-diagnosticada sem terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável; os pacientes devem ter tido verificação histológica de uma das malignidades listadas abaixo no diagnóstico original ou na recidiva:

  • sarcoma de Ewing
  • Rabdomiossarcoma (RMS)
  • Sarcomas de tecidos moles (STS) não rabdomiossarcoma, incluindo STS associado ao fator de transcrição de microftalmia (sarcoma alveolar de partes moles [ASPS] e sarcoma de células claras [CCS])
  • osteossarcoma
  • tumor de Wilms

  • tumores raros

    • Carcinoma medular de tireoide (CMT)
    • Carcinoma de células renais (CCR)
    • Carcinoma hepatocelular (CHC)
    • hepatoblastoma
    • Carcinoma adrenal coertex

    • Tumores sólidos pediátricos (incluindo tumores do sistema nervoso central [SNC]) com alterações moleculares conhecidas nos alvos de XL184 (ou seja, amplificação de MET, superexpressão, mutação ativadora, translocação de MET, mutações de salto de exon MET, mutações ativadoras de RET, rearranjo de RET, superexpressão ou ativação de AXL); será necessária a documentação da alteração de um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

      • Nota: A documentação de quaisquer alterações moleculares tumorais conhecidas e status de mutação RET para pacientes com CMT (linhagem germinativa) deve ser carregada por meio do sistema RAVE

• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente; doença mensurável é definida como a presença de pelo menos uma lesão na ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) que pode ser medida com precisão com o maior diâmetro de no mínimo 10 mm em pelo menos uma dimensão (espessura do corte da tomografia computadorizada não superior a 5 mm)

  • Nota: O seguinte NÃO se qualifica como doença mensurável:

    • Coleções líquidas malignas (por exemplo, ascite, derrames pleurais)
    • Infiltração da medula óssea
    • Lesões detectadas apenas por estudos de medicina nuclear (por exemplo, varreduras de ossos, gálio ou tomografia por emissão de pósitrons [PET])
    • Marcadores tumorais elevados no plasma ou líquido cefalorraquidiano (LCR)
    • Lesões previamente irradiadas que não demonstraram progressão clara após a radiação
    • Lesões leptomeníngeas que não atendem aos parâmetros de medição mencionados acima
• Os pacientes devem ter uma pontuação de status de desempenho de Lansky ou Karnofsky >= 50, correspondendo às categorias 0, 1 ou 2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); usar Karnofsky para pacientes > 16 anos e Lansky para pacientes = < 16 anos; pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo
• Pacientes com tumores sólidos não devem ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inclusão neste estudo (6 semanas se nitrosouréia anterior)
• Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após o recebimento de pegfilgrastim
• Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente
• Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1

• >= 2 semanas devem ter se passado desde a radioterapia paliativa local (XRT) (pequena porta); >= 6 semanas devem ter se passado desde o tratamento com doses terapêuticas de M-iodobenzilguanidina (MIBG); >= 3 meses devem ter se passado se XRT cranioespinhal anterior foi recebido, se >= 50% da pelve foi irradiada ou se irradiação de corpo inteiro (TBI) foi recebida; >= 6 semanas devem ter se passado se outra irradiação substancial da medula óssea foi administrada

  • Os indivíduos não devem ter nenhuma complicação clinicamente relevante em curso de radioterapia anterior (ou seja, esofagite por radiação ou outra inflamação das vísceras)
• Nenhuma evidência de enxerto ativo contra (vs.) doença do hospedeiro e >= 2 meses devem ter decorrido desde o transplante
• Não recebeu anteriormente XL184 ou outro inibidor de MET/HGF (tivantinib ou crizotinib); não há limites para o número de regimes terapêuticos prévios; pacientes que foram tratados com via VEGF anterior ou inibidores RET (exceto XL184) podem ser elegíveis
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento da medula óssea
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição) para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento da medula óssea
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC]) para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento da medula óssea
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 750/uL para pacientes com tumores sólidos e doença metastática da medula óssea conhecida
• Contagem de plaquetas >= 50.000/uL para pacientes com tumores sólidos e doença metastática da medula óssea conhecida
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL para pacientes com tumores sólidos e doença metastática da medula óssea conhecida
• As transfusões são permitidas para atender aos critérios de plaquetas e hemoglobina para pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida; os pacientes não devem ser refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • 2 a < 6 anos de idade

    • Masculino e feminino: 0,8 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • 6 a < 10 anos de idade

    • Masculino e feminino: 1 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • 10 a < 13 anos de idade

    • Masculino e feminino: 1,2 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • 13 a < 16 anos de idade

    • Masculino 1,5 (creatinina sérica máxima [mg/dL])
    • Feminino: 1,4 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • >= 16 anos de idade

    • Masculino: 1,7 (creatinina sérica máxima [mg/dL])
    • Feminino: 1,4 (creatinina sérica máxima [mg/dL])
• Proteína na urina: =< 30 mg/dl no exame de urina ou =< 1+ na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja < 1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas (h)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L (3 x LSN) (para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é 45 U/L)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Sem história de síndrome do QT corrigido prolongado congênito (QTc), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Sem arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
• QTc =< 480 mseg; Nota: Os pacientes com QTc prolongado de grau 1 (450-480 mseg) no momento da inscrição no estudo devem ter causas corrigíveis de QTc prolongado abordadas, se possível (ou seja, eletrólitos, medicamentos)
• Pacientes com um distúrbio convulsivo conhecido que estejam recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e tenham convulsões bem controladas podem ser inscritos
• Toxicidade do SNC =< grau 2 com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR); qualquer grau de DTR é elegível
• Pressão arterial (PA) =< percentil 95 para idade, altura e sexo para pacientes pediátricos < 18 anos e =< 140/90 mmHg para pacientes >= 18 anos; os pacientes não devem receber medicação para o tratamento da hipertensão (exceto pacientes com tumor de Wilms e RCC que podem ser elegíveis se estiverem em doses estáveis ​​de não mais de um medicamento anti-hipertensivo com uma PA basal =< LSN para pacientes pediátricos e =< 140/ 90 para pacientes adultos); observe que 3 séries de pressões sanguíneas devem ser obtidas e calculadas para determinar a PA basal
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Amilase sérica =< 1,5 x LSN
• Lipase sérica = < 1,5 x LSN

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos de controle de natalidade - um método contraceptivo de barreira clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) e um segundo método eficaz de controle de natalidade - durante a terapia de protocolo e por pelo menos 4 meses após a última dose de XL184; a abstinência é um método aceitável de controle de natalidade
• Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos 7 dias anteriores à inscrição (14 dias se pegfilgrastim)
• Os pacientes que necessitam de corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide nos 7 dias anteriores à inscrição não são elegíveis; se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
• Tratamento anterior com XL184 (cabozantinib) ou outro inibidor de MET/HGF (tivantinib, crizotinib)
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea ou a rejeição de órgãos após o transplante não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum dos seguintes indutores ou inibidores potentes do CYP3A4: eritromicina, claritromicina, cetoconazol, azitromicina, itraconazol, suco de toranja ou erva de São João

• A anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel) são proibidos

  • Observação: aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas; a anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM é permitida em indivíduos sem evidência radiográfica de metástase cerebral, que estão em uma dose estável de HBPM por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações de um evento tromboembólico ou anticoagulação regime
• Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos nos 14 dias anteriores à inscrição
• Pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o intervalo QTc não são elegíveis
• Pacientes incapazes de engolir comprimidos intactos não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis
• Pacientes com sangramento ativo não são elegíveis; especificamente, sem sangramento gastrointestinal (GI) clinicamente significativo, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou fístula por 6 meses antes da inscrição, sem hemoptise ou outros sinais de hemorragia pulmonar por 3 meses antes da inscrição; pacientes com evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral aguda na TC ou RM não são elegíveis (pacientes com evidência de resolução da hemorragia serão elegíveis); em pacientes com tumores do SNC, seria necessária uma ressonância magnética com seqüências de gradiente de ECO para excluir a presença de hemorragias petequiais

• Os pacientes que tiveram ou planejam ter os seguintes procedimentos invasivos não são elegíveis:

  • Procedimento cirúrgico de grande porte, procedimento laparoscópico ou biópsia aberta até 28 dias antes da inscrição
  • A colocação de linha central ou colocação de porta subcutânea não é considerada cirurgia de grande porte, mas deve ser colocada pelo menos 3 dias antes da inscrição para linhas externas (por exemplo, cateter Hickman ou Broviac, cateter central de inserção periférica [PICC]) e pelo menos 7 dias antes da inscrição para uma porta subcutânea
  • Core biópsia dentro de 7 dias antes da inscrição
  • Aspiração com agulha fina dentro de 7 dias antes da inscrição
  • Feridas cirúrgicas ou outras devem ser adequadamente curadas antes da inscrição
  • NOTA: Para os propósitos deste estudo, aspirado e biópsia de medula óssea não são considerados procedimentos cirúrgicos e, portanto, são permitidos dentro de 14 dias antes do início da terapia de protocolo
• Pacientes que tiveram lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição não são elegíveis
• Pacientes com quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que interfiram na absorção gastrointestinal do medicamento do estudo não são elegíveis