Imunoterapia combinada em câncer de próstata bioquimicamente recorrente

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Documentação histopatológica de câncer de próstata confirmada no Laboratório de Patologia do Centro Clínico dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) ou no Centro Médico Militar Nacional Walter Reed antes da inscrição. Se nenhuma amostra patológica estiver disponível, os participantes podem se inscrever com um relatório do patologista mostrando um diagnóstico histológico de câncer de próstata e um curso clínico compatível com a doença.
• Recuperação da linha de base da toxicidade aguda relacionada à terapia anterior, incluindo cirurgia e radiação. (28 dias removidos da última terapia sistêmica, 14 dias removidos da última radioterapia).

• Parâmetros de elegibilidade da função hepática (dentro de 16 dias antes do início da terapia):

  --Bilirrubina menor ou igual ao LSN (OR em participantes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total menor ou igual a 3,0), AST e ALT menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal.

• Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada > 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou pela medida da depuração de creatinina da coleta de urina de 24 horas.
• Nenhuma outra neoplasia ativa nos últimos 36 meses (com exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ da bexiga) ou doenças com risco de vida.
• Disposto a viajar para o NIH para visitas de acompanhamento.
• 18 anos de idade ou mais.
• Capaz de compreender e assinar o consentimento informado.
• Os efeitos de Prostvac e CV301 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (ou seja, métodos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano) antes da entrada no estudo, durante a terapia do estudo e pelo menos quatro meses após a última administração do tratamento . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

• Critérios de inclusão adicionais específicos para coorte de introdução de segurança

  • Nível de testosterona de castração (<50ng/dl ou 1,7nmol/L)

  • Doença progressiva na entrada do estudo definida como um ou mais dos seguintes critérios ocorrendo no cenário de níveis castrados de testosterona:

    • Progressão radiográfica definida como qualquer lesão óssea nova ou crescente ou doença linfonodal crescente, consistente com câncer de próstata

OU

• Progressão do PSA definida pela sequência de valores crescentes separados por >1 semana (2 valores crescentes separados acima de um mínimo de 2ng/ml (critérios de elegibilidade do PCWG2 PSA). Se os participantes estivessem tomando flutamida, a progressão do PSA é documentada 4 semanas ou mais após a retirada. Para participantes em bicalutamida ou nilutamida, a progressão da doença é documentada 6 ou mais semanas após a retirada.

  --Os participantes devem concordar com a continuação da terapia de privação de andrógenos (ADT) com um agonista/antagonista do hormônio liberador de gonadotropina ou orquiectomia bilateral

• Status de desempenho ECOG de 0-2 (Karnofsky >80%).
• Parâmetros hematológicos de elegibilidade (dentro de 16 dias antes do início da terapia):
• Contagem de granulócitos maior ou igual a 1000/mm^3
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 100 000/mm^3
• Hgb maior ou igual a 9 g/dL
• PT menor ou igual a 1,5 x LSN
• aPTT menor ou igual a 1,5 x LSN

Critérios de inclusão adicionais específicos para coorte de recorrência bioquímica

• Progressão bioquímica definida da seguinte forma:

  • Para participantes após radioterapia definitiva: um aumento no PSA maior ou igual a 2 ng/mL acima do nadir (de acordo com os critérios de consenso RTOG-ASTRO)
  • Para participantes após prostatectomia radical: aumento do PSA após o procedimento cirúrgico (os participantes devem ter um PSA maior ou igual a 0,8 ng/mL)
• Os participantes devem ter um aumento do PSA confirmado por 3 valores com um intervalo mínimo de 1 semana durante um período de pelo menos 1 mês.
• Os participantes devem ter um tempo de duplicação do PSA de 5 a 15 meses.
• Status de desempenho ECOG de 0-1 (Karnofsky maior ou igual a 80%).
• Tomografia computadorizada/ressonância magnética negativa e cintilografia óssea para câncer de próstata metastático.
• Testosterona basal maior ou igual a 100 ng/dl.
• PSA menor ou igual a 30 ng/mL.

• Parâmetros hematológicos de elegibilidade (dentro de 16 dias antes do início da terapia):

  • Contagem de granulócitos maior ou igual a 1000/mm3
  • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100 000/mm3
  • Hgb maior ou igual a 10 g/dL

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Estado imunocomprometido devido a:

  • Positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

  • Doenças autoimunes ativas, como doença de Addison, tireoidite de Hashimoto, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerodermia, miastenia gravis, síndrome de Goodpasture ou doença de Graves ativa.

    • Serão permitidos participantes com histórico de autoimunidade que não tenha exigido terapia imunossupressora sistêmica ou que não ameace a função de órgãos vitais, incluindo SNC, coração, pulmões, rins, pele e trato GI.
    • Participantes com diabetes tipo I, vitiligo ou alopecia são permitidos.
  • Outras doenças de imunodeficiência
  • Esplenectomia
• Receção de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogénico de células estaminais, mas com exceção de transplantes que não requeiram imunossupressão (ex. transplante de córnea, transplante de cabelo).
• Administração crônica (definida como diária ou em dias alternados para uso contínuo > 14 dias) de corticosteroides sistêmicos 28 dias antes da primeira dose planejada da terapia experimental. Uso de corticosteroides com absorção sistêmica mínima (p. esteróides inalatórios, sprays nasais e agentes tópicos) é permitido.
• Doença médica intercorrente grave que, no julgamento do investigador, interferiria na capacidade do participante de realizar o programa de tratamento.
• Outros medicamentos usados ​​para sintomas urinários, incluindo inibidores da 5-alfa redutase (finasterida e dutasterida) e medicamentos alternativos conhecidos por alterar o PSA (p. fitoestrógenos e saw palmetto).
• História de quimioterapia anterior (quimioterapia permitida para coorte de introdução na doença resistente à castração).
• História de imunoterapia anterior nos últimos 3 anos (imunoterapia permitida para coorte de introdução em doença resistente à castração).
• Recebimento de um agente experimental dentro de 28 dias (ou 56 dias para uma terapia baseada em anticorpos) antes da primeira dose planejada dos medicamentos do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante às vacinas poxvirais (por exemplo, vacina vaccinia)
• Reações adversas graves anteriores à vacinação contra a varíola
• História de reações alérgicas atribuídas a anticorpos monoclonais (grau 3)
• Alergia conhecida a ovos, ovoprodutos, antibióticos aminoglicosídeos (p. gentamicina ou tobramicina).
• História de dermatite atópica ou condição ativa da pele (aguda, crônica, esfoliativa) que rompe a epiderme
• Incapaz de evitar contato próximo ou contato domiciliar com os seguintes indivíduos de alto risco por três semanas após a vacinação do Dia 1: (a) crianças menores ou iguais a 3 anos de idade, (b) mulheres grávidas ou lactantes, (c) indivíduos com eczema extenso anterior ou concomitante ou outros distúrbios cutâneos eczemóides, ou (d) indivíduos imunocomprometidos, como aqueles com HIV.
• Participantes com teste positivo para HBV ou HCV
• Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da primeira dose planejada dos medicamentos do estudo), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da primeira dose planejada dos medicamentos do estudo), angina instável, congestiva insuficiência cardíaca (classe de classificação da New York Heart Association maior ou igual a II), arritmia cardíaca grave ou hipertensão não controlada (PAS>170/PAD>105).
• Participantes que receberam uma transfusão de glóbulos vermelhos dentro de 2 semanas antes da inscrição.
• Participantes que não desejam aceitar produtos sanguíneos conforme indicação médica.
• Lesão(ões) tumoral(is) individual(ais) no fígado ou tórax com 10 cm ou mais.