Immunoterapia di combinazione nel cancro alla prostata biochimicamente ricorrente

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Documentazione istopatologica del cancro alla prostata confermata nel Laboratorio di patologia presso il National Institutes of Health (NIH) Clinical Center o nel Walter Reed National Military Medical Center prima dell'arruolamento. Se non è disponibile alcun campione patologico, i partecipanti possono iscriversi con un rapporto del patologo che mostri una diagnosi istologica di cancro alla prostata e un decorso clinico coerente con la malattia.
• Recupero al basale dalla tossicità acuta correlata alla terapia precedente, inclusi interventi chirurgici e radiazioni. (28 giorni rimossi dall'ultima terapia sistemica, 14 giorni rimossi dall'ultima radioterapia).

• Parametri di ammissibilità della funzionalità epatica (entro 16 giorni prima dell'inizio della terapia):

  --Bilirubina inferiore o uguale a ULN (OR nei partecipanti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale inferiore o uguale a 3,0), AST e ALT inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma.

• Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata > 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o dalla misura della clearance della creatinina dalla raccolta delle urine delle 24 ore.
• Nessun altro tumore maligno attivo negli ultimi 36 mesi (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma o carcinoma in situ della vescica) o malattie potenzialmente letali.
• Disposto a recarsi al NIH per le visite di follow-up.
• 18 anni o più.
• In grado di comprendere e firmare il consenso informato.
• Gli effetti di Prostvac e CV301 sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (ovvero metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della terapia in studio e almeno quattro mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• Ulteriori criteri di inclusione specifici per la coorte lead-in di sicurezza

  • Livello di testosterone castrato (<50 ng/dl o 1,7 nmol/L)

  • Malattia progressiva all'ingresso nello studio definita come uno o più dei seguenti criteri che si verificano nel contesto di livelli castrati di testosterone:

    • Progressione radiografica definita come qualsiasi lesione ossea nuova o in espansione o malattia linfonodale in crescita, coerente con il cancro alla prostata

O

• Progressione del PSA definita dalla sequenza di valori crescenti separati da >1 settimana (2 valori crescenti separati oltre un minimo di 2 ng/ml (criteri di ammissibilità PSA PCWG2). Se i partecipanti erano stati trattati con flutamide, la progressione del PSA è documentata 4 settimane o più dopo il ritiro. Per i partecipanti trattati con bicalutamide o nilutamide, la progressione della malattia è documentata 6 o più settimane dopo il ritiro.

  --I partecipanti devono accettare la continuazione della terapia di deprivazione androgenica (ADT) con un agonista/antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine o orchiectomia bilaterale

• Performance status ECOG di 0-2 (Karnofsky >80%).
• Parametri di eleggibilità ematologica (entro 16 giorni prima dell'inizio della terapia):
• Conta dei granulociti maggiore o uguale a 1000/mm^3
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3
• Hgb maggiore o uguale a 9 g/dL
• PT minore o uguale a 1,5 x ULN
• aPTT minore o uguale a 1,5 x ULN

Ulteriori criteri di inclusione specifici per la coorte di recidiva biochimica

• Progressione biochimica definita come segue:

  • Per i partecipanti che seguono la radioterapia definitiva: un aumento del PSA maggiore o uguale a 2 ng/mL al di sopra del nadir (secondo i criteri di consenso RTOG-ASTRO)
  • Per i partecipanti sottoposti a prostatectomia radicale: aumento del PSA dopo la procedura chirurgica (i partecipanti devono avere un PSA maggiore o uguale a 0,8 ng/mL)
• I partecipanti devono avere un PSA in aumento come confermato da 3 valori a distanza minima di 1 settimana per un periodo di tempo di almeno 1 mese.
• I partecipanti devono avere un tempo di raddoppio del PSA di 5-15 mesi.
• Performance status ECOG di 0-1 (Karnofsky maggiore o uguale all'80%).
• Scansione TC/MRI negativa e scintigrafia ossea per carcinoma prostatico metastatico.
• Testosterone al basale maggiore o uguale a 100 ng/dl.
• PSA inferiore o uguale a 30 ng/mL.

• Parametri di eleggibilità ematologica (entro 16 giorni prima dell'inizio della terapia):

  • Conta dei granulociti maggiore o uguale a 1000/mm3
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm3
  • Hgb maggiore o uguale a 10 g/dL

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Stato immunocompromesso a causa di:

  • Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  • Malattie autoimmuni attive come il morbo di Addison, la tiroidite di Hashimoto, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjogren, la sclerodermia, la miastenia grave, la sindrome di Goodpasture o la malattia di Grave attiva.

    • Saranno ammessi i partecipanti con una storia di autoimmunità che non ha richiesto una terapia immunosoppressiva sistemica o che non minaccia la funzione di organi vitali tra cui SNC, cuore, polmoni, reni, pelle e tratto gastrointestinale.
    • Sono ammessi partecipanti con diabete di tipo I, vitiligine o alopecia.
  • Altre malattie da immunodeficienza
  • Splenectomia
• Ricevimento di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali, ma con l'eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione (ad es. trapianto di cornea, trapianto di capelli).
• Somministrazione cronica (definita come giornaliera oa giorni alterni per un uso continuato > 14 giorni) di corticosteroidi sistemici entro 28 giorni prima della prima dose pianificata della terapia sperimentale. Uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. steroidi per via inalatoria, spray nasali e agenti topici) è consentito.
• Grave malattia medica intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del partecipante di portare a termine il programma di trattamento.
• Altri farmaci usati per i sintomi urinari inclusi gli inibitori della 5-alfa reduttasi (finasteride e dutasteride) e farmaci alternativi noti per alterare il PSA (ad es. fitoestrogeni e saw palmetto).
• Anamnesi di precedente chemioterapia (chemioterapia consentita per la coorte di lead-in nella malattia resistente alla castrazione).
• Anamnesi di precedente immunoterapia negli ultimi 3 anni (l'immunoterapia è consentita per la coorte iniziale nella malattia resistente alla castrazione).
• Ricezione di un agente sperimentale entro 28 giorni (o 56 giorni per una terapia a base di anticorpi) prima della prima dose pianificata dei farmaci in studio.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai vaccini poxviral (ad es. Vaccino vaccinico)
• Precedenti gravi reazioni avverse alla vaccinazione contro il vaiolo
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite agli anticorpi monoclonali (grado 3)
• Allergia nota a uova, prodotti a base di uova, antibiotici aminoglicosidici (ad es. gentamicina o tobramicina).
• Storia di dermatite atopica o condizione attiva della pelle (acuta, cronica, esfoliativa) che distrugge l'epidermide
• Impossibilità di evitare il contatto ravvicinato o il contatto familiare con le seguenti persone ad alto rischio per tre settimane dopo la vaccinazione del giorno 1: (a) bambini di età inferiore o uguale a 3 anni, (b) donne in gravidanza o che allattano, (c) individui con precedente o concomitante eczema esteso o altri disturbi cutanei eczemoidi, o (d) individui immunocompromessi, come quelli con HIV.
• Partecipanti che risultano positivi per HBV o HCV
• Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa come segue: incidente vascolare cerebrale/ictus (< 6 mesi prima della prima dose pianificata dei farmaci in studio), infarto miocardico (< 6 mesi prima della prima dose pianificata dei farmaci in studio), angina instabile, insufficienza cardiaca (classe di classificazione della New York Heart Association maggiore o uguale a II), grave aritmia cardiaca o ipertensione non controllata (PAS>170/PAS>105).
• - Partecipanti che hanno ricevuto una trasfusione di globuli rossi entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Partecipanti non disposti ad accettare prodotti sanguigni come indicato dal punto di vista medico.
• Lesioni tumorali individuali nel fegato o nel torace che sono 10 cm o più grandi.