Inmunoterapia combinada en el cáncer de próstata bioquímicamente recurrente

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Documentación histopatológica del cáncer de próstata confirmado en el Laboratorio de Patología del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) o en el Centro Médico Militar Nacional Walter Reed antes de la inscripción. Si no hay una muestra patológica disponible, los participantes pueden inscribirse con un informe patológico que muestre un diagnóstico histológico de cáncer de próstata y un curso clínico compatible con la enfermedad.
• Recuperación a la línea de base de la toxicidad aguda relacionada con la terapia anterior, incluidas la cirugía y la radiación. (28 días retirados de la última terapia sistémica, 14 días retirados de la última radioterapia).

• Parámetros de elegibilidad de la función hepática (dentro de los 16 días antes de comenzar la terapia):

  --Bilirrubina inferior o igual al LSN (O en participantes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total inferior o igual a 3,0), AST y ALT inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal.

• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o por la medida del aclaramiento de creatinina de la recolección de orina de 24 horas.
• Ningún otro cáncer activo en los últimos 36 meses (con la excepción de cánceres de piel no melanoma o carcinoma in situ de la vejiga) o enfermedades potencialmente mortales.
• Dispuesto a viajar al NIH para visitas de seguimiento.
• 18 años de edad o más.
• Capaz de comprender y firmar el consentimiento informado.
• Se desconocen los efectos de Prostvac y CV301 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la terapia del estudio y al menos cuatro meses después de la última administración del tratamiento. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Criterios de inclusión adicionales específicos para la cohorte inicial de seguridad

  • Nivel de testosterona en castración (<50ng/dl o 1,7nmol/L)

  • Enfermedad progresiva al ingreso al estudio definida como uno o más de los siguientes criterios que ocurren en el contexto de niveles de castración de testosterona:

    • Progresión radiográfica definida como cualquier lesión ósea nueva o en aumento o enfermedad de los ganglios linfáticos en crecimiento, compatible con cáncer de próstata

O

• Progresión de PSA definida por una secuencia de valores crecientes separados por >1 semana (2 valores crecientes separados por encima de un mínimo de 2 ng/ml (criterios de elegibilidad de PSA de PCWG2). Si los participantes habían estado tomando flutamida, la progresión del PSA se documenta 4 semanas o más después de la suspensión. Para los participantes que toman bicalutamida o nilutamida, la progresión de la enfermedad se documenta 6 o más semanas después de la suspensión.

  --Los participantes deben aceptar la continuación de la terapia de privación de andrógenos (ADT) con un agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina u orquiectomía bilateral

• Estado funcional ECOG de 0-2 (Karnofsky >80%).
• Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días antes de comenzar la terapia):
• Recuento de granulocitos mayor o igual a 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm^3
• Hgb mayor o igual a 9 g/dL
• PT menor o igual a 1,5 x ULN
• TTPa inferior o igual a 1,5 x LSN

Criterios de inclusión adicionales específicos para la cohorte de recurrencia bioquímica

• Progresión bioquímica definida como sigue:

  • Para los participantes que reciben radioterapia definitiva: un aumento en el PSA mayor o igual a 2 ng/mL por encima del nadir (según los criterios de consenso de RTOG-ASTRO)
  • Para participantes después de una prostatectomía radical: aumento del PSA después del procedimiento quirúrgico (los participantes deben tener un PSA mayor o igual a 0,8 ng/mL)
• Los participantes deben tener un PSA en aumento confirmado por 3 valores con un mínimo de 1 semana de diferencia durante al menos un período de 1 mes.
• Los participantes deben tener un tiempo de duplicación de PSA de 5 a 15 meses.
• Estado funcional ECOG de 0-1 (Karnofsky mayor o igual al 80%).
• Tomografía computarizada / resonancia magnética y gammagrafía ósea negativas para cáncer de próstata metastásico.
• Testosterona basal mayor o igual a 100 ng/dl.
• PSA menor o igual a 30 ng/mL.

• Parámetros de elegibilidad hematológica (dentro de los 16 días antes de comenzar la terapia):

  • Recuento de granulocitos mayor o igual a 1000/mm3
  • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm3
  • Hgb mayor o igual a 10 g/dL

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Estado inmunocomprometido debido a:

  • Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

  • Enfermedades autoinmunes activas como la enfermedad de Addison, tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerodermia, miastenia grave, síndrome de Goodpasture o enfermedad de Grave activa.

    • Se permitirán los participantes con antecedentes de autoinmunidad que no haya requerido terapia inmunosupresora sistémica o que no amenace la función de órganos vitales, incluidos el SNC, el corazón, los pulmones, los riñones, la piel y el tracto gastrointestinal.
    • Se permiten participantes con diabetes tipo I, vitíligo o alopecia.
  • Otras enfermedades de inmunodeficiencia
  • Esplenectomía
• Recepción de cualquier trasplante de órgano, incluido el trasplante alogénico de células madre, pero con la excepción de los trasplantes que no requieren inmunosupresión (p. trasplante de córnea, trasplante de cabello).
• Administración crónica (definida como diaria o cada dos días para uso continuado > 14 días) de corticosteroides sistémicos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada de la terapia en investigación. Uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. esteroides inhalados, aerosoles nasales y agentes tópicos).
• Enfermedad médica intercurrente grave que, a juicio del investigador, interferiría con la capacidad del participante para llevar a cabo el programa de tratamiento.
• Otros medicamentos utilizados para los síntomas urinarios, incluidos los inhibidores de la 5-alfa reductasa (finasterida y dutasterida) y medicamentos alternativos que alteran el PSA (p. fitoestrógenos y palma enana americana).
• Antecedentes de quimioterapia previa (quimioterapia permitida para la cohorte inicial en la enfermedad resistente a la castración).
• Antecedentes de inmunoterapia previa en los últimos 3 años (la inmunoterapia permitió una cohorte inicial en la enfermedad resistente a la castración).
• Recepción de un agente en investigación dentro de los 28 días (o 56 días para una terapia basada en anticuerpos) antes de la primera dosis planificada de los medicamentos del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a las vacunas poxvirales (p. ej., vacuna vaccinia)
• Reacciones adversas graves previas a la vacunación contra la viruela
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a anticuerpos monoclonales (grado 3)
• Alergia conocida a los huevos, ovoproductos, antibióticos aminoglucósidos (p. gentamicina o tobramicina).
• Antecedentes de dermatitis atópica o afección cutánea activa (aguda, crónica, exfoliativa) que altera la epidermis
• Incapaces de evitar el contacto cercano o el contacto doméstico con las siguientes personas de alto riesgo durante tres semanas después de la vacunación del día 1: (a) niños menores de 3 años de edad o iguales, (b) mujeres embarazadas o lactantes, (c) personas con eccema extenso previo o concurrente u otros trastornos cutáneos eczemoides, o (d) personas inmunocomprometidas, como aquellas con VIH.
• Participantes que dan positivo para HBV o HCV
• Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa de la siguiente manera: accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la primera dosis planificada de los fármacos del estudio), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la primera dosis planificada de los fármacos del estudio), angina inestable, insuficiencia cardíaca (Clase de clasificación de la New York Heart Association mayor o igual a II), arritmia cardíaca grave o hipertensión no controlada (PAS>170/PAD>105).
• Participantes que hayan recibido una transfusión de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
• Participantes que no estén dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica.
• Lesiones tumorales individuales en el hígado o el tórax que miden 10 cm o más.