Ácido Ascórbico e Quimioterapia Combinada para o Tratamento de Linfoma Recidivante ou Refratário ou Citopenia Clonal de Significado Indeterminado

Critério de inclusão:

• Linfomas recidivantes ou refratários comprovados por biópsia; recaída é definida como uma recaída que ocorreu após uma resposta à última terapia que durou > 6 meses; refratário é ausência de resposta ou recidiva em 6 meses; biópsias anteriores < 6 meses antes do tratamento neste protocolo serão aceitáveis

  • OBSERVAÇÃO: Braços A/B - DLBCL recidivante ou refratário dentro de 24 meses a partir do final da terapia baseada em antraciclina; nenhuma terapia de resgate anterior; os pacientes podem ter recebido radioterapia como parte do tratamento inicial, mas não especificamente para recaídas
  • OBSERVAÇÃO: os pacientes do braço C incluem pacientes com linfoma recidivante ou refratário de qualquer tipo para os quais o tratamento recomendado inclua um dos regimes à base de platina; digno de nota, pacientes com linfoma de alto grau recidivante ou refratário e pacientes com linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário serão inscritos no Grupo C; não há limite para o número de terapias anteriores para pacientes do Braço C; o paciente deve ser elegível para um regime à base de platina e não deve ter recebido o mesmo regime no passado sem responder

• Doença mensurável ou avaliável: doença mensurável é definida como mensurável por tomografia computadorizada (TC) (TC dedicada ou a porção CT de uma tomografia por emissão de pósitrons [PET]/CT) ou ressonância magnética (MRI): para ser considerada mensurável, deve haver ser pelo menos uma lesão com diâmetro único >= 1,5 cm

  • NOTA: Lesões de pele podem ser usadas se a área for >= 1,5 cm em pelo menos um diâmetro e fotografadas com uma régua; pacientes com doença avaliável por PET também são elegíveis, desde que a doença avaliável seja linfoma comprovado por biópsia
• Braços A/B - elegíveis para tratamento com ifosfamida, carboplatina e etoposido (+/- rituximabe)

• Grupo C elegível para tratamento com um dos seguintes regimes de resgate padrão, a cada 3 semanas, baseados em platina (com ou sem anticorpo monoclonal, conforme apropriado para a doença):

  • ifosfamida/carboplatina/etoposido (ICE) ou rituximab/ifosfamida/carboplatina/etoposido (RICE);
  • Cisplatina, citarabina (citosina arabinósido), dexametasona (DHAP) ou RDHAP;
  • Cloridrato de gencitabina (gencitabina), dexametasona, cisplatina (GDP) ou rituximabe, gencitabina, dexametasona, cisplatina (RGDP);
  • Gemcitabina e oxaliplatina (GemOx) ou rituximabe, gencitabina e oxaliplatina (RGemOx);
  • Oxaliplatina, citosina arabinósido, dexametasona (OAD) ou rituximab, oxaliplatina, citosina arabinósido, dexametasona (ROAD)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (pode transfundir para atender a este requisito), obtida =< 14 dias antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3, obtido =< 14 dias antes do registro
• Contagem de plaquetas >= 75000/mm^3, obtido =< 14 dias antes do registro
• Bilirrubina total =< 2 x limite superior do normal (LSN) (se > 2 x ULN bilirrubina direta for necessária e deve ser =< 1,5 x LSN), obtida =< 14 dias antes do registro
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático), obtido =< 14 dias antes do registro
• Creatinina =< 1,6 mg/dL; se for superior a 1,6, a depuração de creatinina calculada deve ser >= 55 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault, obtida =< 7 dias antes do registro

• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar

  • NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV) feito =< 14 dias antes do registro

  • Se positivo, a contagem de CD4 deve ser > 400
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Vontade de ter uma linha venosa central (cateter central de inserção periférica [PICC] ou PORT)
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisa correlativa
• Disposição para fornecer amostras de tecido obrigatórias para pesquisa correlativa
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Vontade de seguir os requisitos do cronograma do programa de ácido ascórbico intravenoso
• ARM D: Pacientes com diagnóstico de CCUS com uma ou mais mutações TET2 ou mutações TET2 com mutações simultâneas de genes de splicing (SRSF2, U2AF1, SF3B1 e ZRSR2) ou mutações reguladoras epigenéticas (DNMT3A, EZH2, IDH1, IDH2). O diagnóstico de CCUS sendo definido com base na ausência de evidência morfológica definitiva de neoplasias hematológicas da avaliação da biópsia da medula óssea combinada com evidência de mutação somática mieloide patogênica com uma frequência de alelo variante (VAF) de pelo menos 2% usando o sequenciamento de próxima geração (NGS) de nossa instituição painel (OncoHeme, Mayo Clinic)
• ARM D: status de desempenho ECOG (PS) 0, 1 ou 2

• ARM D: Os pacientes devem atender a pelo menos 1 destes 3 critérios laboratoriais para serem incluídos:

  • Hemoglobina =< 10g/dL (obtido =< 7 dias antes do registro)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) =< 1000/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
  • Contagem de plaquetas =< 100.000/mm^ 3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
• ARM D: Bilirrubina total =< 2 x LSN (se > 2 x LSN for necessária bilirrubina direta e deve ser =< 1,5 x LSN) (obtida =<7 dias antes do registro)
• ARM D: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático) (obtido =<7 dias antes do registro)
• ARM D: Creatinina =< 1,6 mg/dL (obtido =<7 dias antes do registro). Se > 1,6, então a depuração de creatinina calculada deve ser >= 55 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
• ARM D: Teste de gravidez negativo, apenas para pessoas com potencial para engravidar (obtido =< 7 dias antes do registo). NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• ARM D: Fornecer consentimento informado por escrito
• ARM D: Disposição para ter uma linha venosa central (PICC ou PORT)
• ARM D: Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisa correlativa
• ARM D: Vontade de retornar à instituição de inscrição (MCR) para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• ARM D: Vontade de seguir os requisitos do cronograma do programa de ácido ascórbico intravenoso

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Qualquer terapia =< 2 semanas antes do registro; OBSERVAÇÃO: Exceção: pacientes em tratamento com ibrutinibe ou corticosteroides (qualquer dose) podem continuar a terapia até que o novo regime seja iniciado, a critério do investigador; os corticosteroides podem ser reduzidos para a menor dose possível após o início do tratamento, a critério do investigador. Exceção: Radiação paliativa é permitida
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, congestão pulmonar ou edema pulmonar, desidratação clínica, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Receber qualquer outro agente experimental que possa ser considerado um tratamento para o linfoma

• Outra malignidade ativa que não o linfoma

  • OBSERVAÇÃO: Se houver histórico de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico para o câncer que possa interferir na terapia deste protocolo; pacientes em terapia hormonal para câncer de mama ou próstata tratados são permitidos se atenderem a outros critérios de elegibilidade; pacientes com câncer de pele não melanótico podem se inscrever
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou atual insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% ou com disfunção diastólica > grau 2, sem sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca
• Deficiência conhecida de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase) (abaixo do limite inferior do normal)
• Pacientes com linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento ativo do líquido cefalorraquidiano (LCR) com células malignas que requerem terapia específica para o SNC com metotrexato (MTX) IV ou intratecal (IT); Nota: Pacientes com linfoma do SNC prévio (parenquimatoso ou leptomeníngeo) DEVEM estar em remissão completa (CR) nesses compartimentos sem qualquer terapia de manutenção necessária
• Pacientes com cálculos renais não controlados ou sintomáticos
• Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) conhecida
• ARM D: Neoplasia hematológica genuína

• ARM D: Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente que tem efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• ARM D: Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• ARM D: Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, congestão pulmonar ou edema pulmonar, desidratação clínica, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento de requisitos de estudo
• ARM D: História de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual ou FEVE conhecida < 40% ou com disfunção diastólica > grau 2, sem sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca
• ARM D: Pacientes com cálculos renais descontrolados ou sintomáticos
• ARM D: Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) conhecida
• ARM D: Deficiência conhecida de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase) (abaixo do limite inferior do normal)