Ácido ascórbico y quimioterapia combinada para el tratamiento del linfoma en recaída o refractario o de la citopenia clonal de significado incierto

Criterios de inclusión:

• Linfomas en recaída o refractarios comprobados por biopsia; recaída se define como una recaída que ocurrió después de tener una respuesta a la última terapia que duró > 6 meses; refractario es ausencia de respuesta o recaída dentro de los 6 meses; Se aceptarán biopsias previas < 6 meses antes del tratamiento en este protocolo.

  • NOTA: Brazos A/B: DLBCL en recaída o refractario dentro de los 24 meses desde el final de la terapia basada en antraciclinas; sin terapia de rescate previa; los pacientes pueden haber recibido radioterapia como parte del tratamiento inicial pero no específicamente para la recaída
  • NOTA: Los pacientes del Grupo C incluyen pacientes con linfoma refractario o en recaída de cualquier tipo para los cuales el tratamiento recomendado incluye uno de los regímenes basados ​​en platino; cabe destacar que los pacientes con linfoma de alto grado de doble golpe en recaída o refractario y los pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario se inscribirán en el Grupo C; no hay límite en el número de terapias previas para pacientes del Grupo C; el paciente debe ser elegible para un régimen basado en platino y no debe haber recibido el mismo régimen en el pasado sin responder

• Enfermedad medible o evaluable: la enfermedad medible se define como medible mediante tomografía computarizada (TC) (TC dedicada o la parte de TC de una tomografía por emisión de positrones [PET]/TC) o resonancia magnética nuclear (RMN): para que se considere medible, debe haber haber al menos una lesión que tenga un diámetro único de >= 1,5 cm

  • NOTA: Las lesiones cutáneas se pueden utilizar si el área es >= 1,5 cm en al menos un diámetro y se fotografía con una regla; los pacientes con enfermedad evaluable por PET también son elegibles siempre que la enfermedad evaluable sea un linfoma comprobado por biopsia
• Brazos A/B: elegibles para tratamiento con ifosfamida, carboplatino y etopósido (+/- rituximab)

• Grupo C elegible para el tratamiento con uno de los siguientes regímenes de rescate estándar, cada 3 semanas, basados ​​en platino (con o sin anticuerpo monoclonal, según corresponda para la enfermedad):

  • ifosfamida/carboplatino/etopósido (ICE) o rituximab/ifosfamida/carboplatino/etopósido (RICE);
  • Cisplatino, citarabina (citosina arabinósido), dexametasona (DHAP) o RDHAP;
  • Clorhidrato de gemcitabina (gemcitabina), dexametasona, cisplatino (GDP) o rituximab, gemcitabina, dexametasona, cisplatino (RGDP);
  • gemcitabina y oxaliplatino (GemOx) o rituximab, gemcitabina y oxaliplatino (RGemOx);
  • Oxaliplatino, arabinósido de citosina, dexametasona (OAD) o rituximab, oxaliplatino, arabinósido de citosina, dexametasona (ROAD)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Hemoglobina >= 8.0 g/dL (se puede transfundir para cumplir con este requisito), obtenida =< 14 días antes del registro
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3, obtenido =< 14 días antes del registro
• Recuento de plaquetas >= 75000/mm^3, obtenido =< 14 días antes del registro
• Bilirrubina total =< 2 x límite superior de lo normal (ULN) (si se requiere > 2 x ULN de bilirrubina directa y debe ser =< 1,5 x ULN), obtenido =< 14 días antes del registro
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático), obtenidas =< 14 días antes del registro
• Creatinina =< 1,6 mg/dL; si es superior a 1,6, el aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 55 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault, obtenida = < 7 días antes del registro

• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) realizada =< 14 días antes del registro

  • Si es positivo, el recuento de CD4 debe ser > 400
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Voluntad de tener una vía venosa central (catéter central de inserción periférica [PICC] o PORT)
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Voluntad de seguir los requisitos del cronograma del programa de ácido ascórbico intravenoso.
• BRAZO D: pacientes que tenían un diagnóstico de CCUS con una o más mutaciones de TET2 o mutaciones de TET2 con mutaciones de genes de empalme concurrentes (SRSF2, U2AF1, SF3B1 y ZRSR2) o mutaciones de reguladores epigenéticos (DNMT3A, EZH2, IDH1, IDH2). El diagnóstico de CCUS se define en función de la ausencia de evidencia morfológica definitiva de neoplasias hematológicas a partir de la evaluación de biopsia de médula ósea combinada con evidencia de mutación somática mieloide patógena con una frecuencia alélica variante (VAF) de al menos 2% utilizando la secuenciación de próxima generación (NGS) de nuestra institución panel (OncoHeme, Clínica Mayo)
• ARM D: estado funcional ECOG (PS) 0, 1 o 2

• ARM D: los pacientes deben cumplir al menos 1 de estos 3 criterios de laboratorio para ser inscritos:

  • Hemoglobina =< 10g/dL (obtenida =< 7 días antes del registro)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) =< 1000/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
  • Recuento de plaquetas =< 100.000/mm^ 3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
• ARM D: Bilirrubina total = < 2 x ULN (si se requiere > 2 x ULN de bilirrubina directa y debe ser = < 1,5 x ULN) (obtenida = < 7 días antes del registro)
• BRAZO D: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático) (obtenido = < 7 días antes del registro)
• BRAZO D: Creatinina =< 1,6 mg/dL (obtenida =<7 días antes del registro). Si > 1,6, entonces el aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 55 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• ARM D: prueba de embarazo negativa, solo para personas en edad fértil (obtenida = < 7 días antes del registro). NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• BRAZO D: Proporcionar consentimiento informado por escrito
• BRAZO D: Disposición a tener una línea venosa central (PICC o PORT)
• BRAZO D: Disposición a proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa
• BRAZO D: Disposición a regresar a la institución de inscripción (MCR) para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• BRAZO D: Voluntad de seguir los requisitos del cronograma del programa de ácido ascórbico intravenoso

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Cualquier terapia =< 2 semanas antes del registro; NOTA: Excepción: los pacientes que toman ibrutinib o corticosteroides (cualquier dosis) pueden continuar la terapia hasta que comience el nuevo régimen a discreción del investigador; los corticosteroides pueden reducirse a la dosis más baja posible después del inicio del tratamiento a discreción del investigador. Excepción: se permite la radiación paliativa
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, congestión pulmonar o edema pulmonar, deshidratación clínica, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para el linfoma.

• Otra malignidad activa además del linfoma

  • NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer que pueda interferir con esta terapia de protocolo; los pacientes que reciben terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata tratado están permitidos si cumplen con otros criterios de elegibilidad; los pacientes con cáncer de piel no melanótico pueden inscribirse
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % o con disfunción diastólica > grado 2, sin síntomas ni signos de insuficiencia cardíaca
• Deficiencia conocida de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) (por debajo del límite inferior de lo normal)
• Pacientes con linfoma activo del sistema nervioso central (SNC) o compromiso activo del líquido cefalorraquídeo (LCR) con células malignas que requieren terapia específica del SNC con metotrexato (MTX) IV o intratecal (IT); Nota: Los pacientes con cualquier linfoma del SNC anterior (parenquimatoso o leptomeníngeo) DEBEN estar en remisión completa (CR) en esos compartimentos sin necesidad de terapia de mantenimiento
• Pacientes con cálculos renales no controlados o sintomáticos
• Hemoglobinuria paroxística nocturna conocida (PNH)
• BRAZO D: neoplasia hematológica de buena fe

• BRAZO D: Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• BRAZO D: enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• BRAZO D: enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, congestión pulmonar o edema pulmonar, deshidratación clínica, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de requisitos de estudio
• BRAZO D: Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual o FEVI conocida < 40 % o con disfunción diastólica > grado 2, sin síntomas ni signos de insuficiencia cardíaca
• BRAZO D: Pacientes con cálculos renales no controlados o sintomáticos
• BRAZO D: Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) conocida
• BRAZO D: Deficiencia conocida de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) (por debajo del límite inferior de lo normal)