Anetumab Ravtansine e Atezolizumab no tratamento de participantes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• PRÉ INSCRIÇÃO ? CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• PRÉ INSCRIÇÃO ? CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: O paciente tem doença passível de biópsia se a amostra de tecido de arquivo não estiver disponível; nota: A amostra do arquivo não deve ter mais de 12 meses
• CADASTRO ? CRITÉRIO DE INCLUSÃO
• Somente Fase I: Diagnóstico de NSCLC avançado/metastático para o qual não há opção de tratamento padrão; Somente fase II: pacientes com NSCLC avançado que receberam pelo menos 1 regime de quimioterapia sistêmica à base de platina
• Pacientes com tumores com alterações genômicas acionáveis ​​devem ter recebido terapia prévia com agentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) direcionados a essas aberrações (ou seja, EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Fase II apenas: Deve ter pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• NSCLC confirmado histológica ou citologicamente que mostra expressão de mesotelina moderada ou forte em 30% das células tumorais por um ensaio de acompanhamento; Pontuação de expressão de MSLN usando o ensaio de imuno-histoquímica Ventana (IHC) SP74; Fase I apenas: Além disso, 5-30% de células tumorais e 1, 2 ou 3+ pontuação MSLN; Fase II apenas: 30% de células tumorais e 2+/3+
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 ? 10^9/L =< 14 dias antes do registro
• Plaquetas >= 100 ? 10^9/L =< 14 dias antes do registro
• Hemoglobina >= 9 g/dL =< 14 dias antes do registro

• Potássio >= limite inferior da faixa normal (LLN) para a instituição =< 14 dias antes do registro

  • NOTA: A suplementação pode ser administrada antes da primeira dose da medicação do estudo

• Cálcio >= LLN (corrigido para albumina sérica, se albumina anormal) =< 14 dias antes do registro

  • NOTA: A suplementação pode ser administrada antes da primeira dose da medicação do estudo

• Magnésio >= LLN =< 14 dias antes do registro

  • NOTA: A suplementação pode ser administrada antes da primeira dose da medicação do estudo

• Sódio >= LLN =< 14 dias antes do registro

  • NOTA: A suplementação pode ser administrada antes da primeira dose da medicação do estudo

• Fósforo >= LLN =< 14 dias antes do registro

  • NOTA: A suplementação pode ser administrada antes da primeira dose da medicação do estudo
• Índice normalizado internacional (INR) =< 1,5 =< 14 dias antes do registro
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina >= 50 mL/min (calculado pela equação de Cockcroft Gault) =< 14 dias antes do registro
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x limites superiores do normal (LSN) se houver metástases hepáticas =< 14 dias antes do registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN =< 14 dias antes do registro

• Eletrocardiograma padrão de 12 derivações (ECG) com os seguintes parâmetros na triagem (definido como a média dos ECGs triplicados):

  • QT corrigido pelo intervalo da fórmula de Fridericia (QTcF) na triagem < 450msec (usando a correção de Fridericia)
• Teste de gravidez negativo realizado =< 7 dias antes do registro (somente mulheres com potencial para engravidar)
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa

Critério de exclusão:

• CADASTRO ? CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via

  • Observação:

    • Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

      • Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose
      • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grau 3 e 4)
• Mais de um regime anterior de taxanos em qualquer estágio da doença em estudo (?taxano? refere-se a paclitaxel, docetaxel, abraxano e cabazitaxel); tratamentos adjuvantes e/ou neoadjuvantes são considerados em conjunto como um regime prévio
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes do registro (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo); os pacientes devem ter >= 2 semanas desde que qualquer agente experimental administrado como parte de um estudo de fase 0 (também referido como um ?estudo de fase inicial I? ou ?estudo pré fase I? onde uma dose subterapêutica do medicamento é administrada) a critério do investigador principal (PI) do centro coordenador, e deve ter recuperado para níveis de elegibilidade de quaisquer toxicidades
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon-alfa ou interleucina-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for menor) antes do registro
• Recebeu radioterapia =< 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes do registro e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem >= 25 por cento (%) da medula óssea foi irradiada

• Pacientes com câncer prévio ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do câncer sendo avaliado neste estudo, exceto

  • Carcinoma cervical in situ, câncer de pele não melanoma, tumores superficiais não invasivos da bexiga, carcinoma ductal in situ (CDIS) ou qualquer câncer anterior tratado curativamente >3 anos antes do início de anetumabe ravtansina

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) = < 2 semanas antes do registro

  • Observação:

    • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
    • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos
    • Sem ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral = < 28 dias antes do registro

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro = < 28 dias antes do registro
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Pacientes com história ou evidência atual de distúrbio hemorrágico, ou seja, qualquer evento hemorrágico/hemorrágico de grau CTCAE >= 2, =< 28 dias antes do registro

• Histórico ou evidência atual de doença cardiovascular descontrolada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Angina instável (sintomas de angina em repouso) ou angina de início recente = < 6 meses antes do início de anetumabe ravtansina
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe
• Pacientes em uso de doses suprafisiológicas de esteroides ou uso dos mesmos =< 6 semanas antes do registro

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Observação:

    • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
    • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré síndrome, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite

  • Observação:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina são elegíveis

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

      • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
      • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)
      • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) nota: História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Infecções graves = < 4 semanas antes do registro, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção =< 2 semanas antes do registro
• Grande procedimento cirúrgico = < 28 dias antes do registro ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Pacientes com epiteliopatia da córnea ou qualquer distúrbio ocular que possa predispor os pacientes a essa condição, conforme julgado por um oftalmologista

  • Nota: Graus baixos de ceratite pontilhada superficial, dentro da faixa observada na população normal, não devem levar à exclusão do paciente
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea não relacionada ao tumor primário
• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo; os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo
• Abuso de substâncias, condições psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo