Anetumab Ravtansine y Atezolizumab en el tratamiento de participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

• PRE REGISTRO ? CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• PRE REGISTRO ? CRITERIOS DE INCLUSIÓN: El paciente tiene una enfermedad susceptible de biopsia si la muestra de tejido de archivo no está disponible; nota: la muestra de archivo no debe tener más de 12 meses
• REGISTRO ? CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Fase I solamente: Diagnóstico de NSCLC avanzado/metastásico para el cual no hay opción de tratamiento estándar; Fase II únicamente: pacientes con NSCLC avanzado que han recibido al menos 1 régimen de quimioterapia sistémica basado en platino
• Los pacientes con tumores que tienen alteraciones genómicas procesables deben haber recibido terapia previa con agentes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para estas aberraciones (es decir, EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Solo fase II: debe tener al menos una lesión medible según lo definido por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• NSCLC confirmado histológica o citológicamente que muestra una expresión de mesotelina moderada o más fuerte en el 30 % de las células tumorales mediante un ensayo complementario; Puntuación de expresión de MSLN utilizando el ensayo SP74 de inmunohistoquímica (IHC) de Ventana; Fase I únicamente: Además, 5-30 % de células tumorales y 1, 2 o 3+ puntuación MSLN; Solo fase II: 30 % de células tumorales y 2+/3+
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 ? 10^9/L =< 14 días antes del registro
• Plaquetas >= 100 ? 10^9/L =< 14 días antes del registro
• Hemoglobina >= 9 g/dL =< 14 días antes del registro

• Potasio >= límite inferior del rango normal (LLN) para la institución =< 14 días antes del registro

  • NOTA: La suplementación se puede administrar antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

• Calcio >= LLN (corregido por albúmina sérica, si la albúmina es anormal) =< 14 días antes del registro

  • NOTA: La suplementación se puede administrar antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

• Magnesio >= LLN =< 14 días antes del registro

  • NOTA: La suplementación se puede administrar antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

• Sodio >= LLN =< 14 días antes del registro

  • NOTA: La suplementación se puede administrar antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

• Fósforo >= LLN =< 14 días antes del registro

  • NOTA: La suplementación se puede administrar antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5 =< 14 días antes del registro
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft Gault) =< 14 días antes del registro
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN o =< 5 x límites superiores de lo normal (LSN) si hay metástasis hepáticas =< 14 días antes del registro
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN =< 14 días antes del registro

• Electrocardiograma (ECG) estándar de 12 derivaciones con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG triplicados):

  • Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) en la detección < 450 mseg (usando la corrección de Fridericia)
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro (solo mujeres en edad fértil)
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativos.

Criterio de exclusión:

• REGISTRO ? CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía

  • Nota:

    • Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

      • Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis
      • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grados 3 y 4)
• más de un régimen previo de taxanos en cualquier estadio de la enfermedad en estudio (?taxano? se refiere a paclitaxel, docetaxel, abraxane y cabazitaxel); los tratamientos adyuvantes y/o neoadyuvantes se consideran juntos como un régimen previo
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas al registro (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo); los pacientes deben tener >= 2 semanas desde que se administró cualquier agente en investigación como parte de un estudio de fase 0 (también conocido como ?estudio de fase I inicial) o ?estudio pre fase I? donde se administra una dosis subterapéutica del fármaco) a discreción del investigador principal (PI) del centro coordinador, y debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de cualquier toxicidad
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa o interleucina-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del registro
• Recibió radioterapia = < 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes del registro, y que no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quienes >= 25 el porcentaje (%) de la médula ósea fue irradiado

• Pacientes que tienen un cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer que se evalúa en este estudio, excepto

  • Carcinoma cervical in situ, cáncer de piel no melanoma, tumores de vejiga no invasivos superficiales, carcinoma ductal in situ (CDIS) o cualquier cáncer previo tratado curativamente >3 años antes del inicio de anetumab ravtansine

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) = < 2 semanas antes del registro

  • Nota:

    • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
    • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral = < 28 días antes del registro

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro = < 28 días antes del registro
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Pacientes que tienen antecedentes o evidencia actual de trastorno hemorrágico, es decir, cualquier hemorragia/evento hemorrágico de grado CTCAE >= 2, =< 28 días antes del registro

• Antecedentes o evidencia actual de enfermedad cardiovascular no controlada, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de nueva aparición = < 6 meses antes del inicio de anetumab ravtansine
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con atezolizumab
• Pacientes en dosis suprafisiológicas de esteroides o uso de tales = < 6 semanas antes del registro

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Nota:

    • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
    • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Historia o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré síndrome, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis

  • Nota:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable son elegibles

    • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

      • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
      • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
      • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
      • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; nota: se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Infecciones graves = < 4 semanas antes del registro, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección =< 2 semanas antes del registro
• Procedimiento quirúrgico mayor = < 28 días antes del registro o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio

• Pacientes con epiteliopatía corneal o cualquier trastorno ocular que pueda predisponer a los pacientes a esta afección a juicio de un oftalmólogo

  • Nota: Los grados bajos de queratitis punteada superficial, dentro del rango observado en la población normal, no deben conducir a la exclusión del paciente.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza y no está relacionada con el tumor primario
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio; los pacientes retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio
• Abuso de sustancias, condiciones psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio