Avaliação de talazoparibe, um inibidor de PARP, em pacientes com câncer de mama metastático somático BRCA: ensaio clínico baseado em genotipagem

Critério de inclusão:

• Câncer de mama metastático com mutações somáticas deletérias BRCA 1 ou 2 detectáveis ​​por DNA tumoral circulante livre de células, por ensaio clínico certificado pela CLIA (incluindo, mas não restrito ao ensaio MGH-Snapshot cfDNA, Guardant360, Foundation One). A elegibilidade de um determinado ensaio e/ou mutação BRCA pode ser discutida com o investigador principal (Dr. Vidula) e investigador sênior (Dr. Bardia), que fornecerá o critério final.
• Pacientes com mutações germinativas BRCA 1 ou 2 não serão elegíveis.
• Pacientes com apenas um VUS (variante de significado desconhecido) ou mutação BRCA não funcional, sem uma mutação somática deletéria BRCA 1 ou 2 não serão elegíveis.

• Os seguintes subtipos de doenças são elegíveis:

  • Câncer de mama triplo negativo (definido como ER < 1%, RP < 1%, HER2 negativo, de acordo com as diretrizes ASCO CAP), com progressão da doença em pelo menos um regime de quimioterapia anterior no cenário metastático.
  • Receptor hormonal positivo, doença HER2 negativa com progressão da doença em pelo menos uma terapia endócrina anterior no cenário metastático ou ser considerada inadequada para terapia endócrina
• Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável.
• Qualquer número de linhas anteriores de terapia é permitido
• Os pacientes podem ter recebido quimioterapia anterior à base de platina (0-1 terapia anterior à base de platina). No entanto, o paciente não deve ter progredido durante o tratamento com platina (qualquer configuração), ou dentro de 6 meses após o término do tratamento (neoadjuvante e/ou adjuvante).
• Pelo menos duas semanas desde a última terapia sistêmica para câncer de mama, com recuperação de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento para grau 1 ou menos. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério.

• Pelo menos duas semanas desde a última radioterapia, com recuperação de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento para grau 1 ou menos.

  -≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

• Status de desempenho ECOG de ≤2.
• Função adequada do órgão conforme definido na Tabela 1 dentro de 10 dias antes do início do tratamento.
• Valores adequados de laboratório de função de órgão
• VALOR DE LABORATÓRIO DO SISTEMA

• hematológica

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)

• Renal

  --Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior normal institucional (ULN) OU ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

• hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN institucional OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional OU ≤ 5 X LSN institucional para indivíduos com metástases hepáticas
• Doença prévia do SNC é permitida se estável por pelo menos um mês desde a radioterapia de todo o cérebro em pacientes que receberam radiação de todo o cérebro, ou 2 semanas desde a radioterapia estereotáxica em pacientes que receberam radioterapia estereotáxica. Os pacientes não devem necessitar de esteroides. Os pacientes cuja doença do SNC foi tratada cirurgicamente podem ser inscritos se estiverem estáveis ​​por pelo menos um mês após a cirurgia e não necessitarem de esteroides.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar uma forma aceitável de controle de natalidade a critério do médico assistente ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 7 meses após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 7 meses após a última dose da terapia em estudo. Além disso, os pacientes do sexo masculino não podem doar esperma durante o estudo e até 7 meses após a última dose da terapia do estudo.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Tratamento com um agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio com um inibidor de PARP
• Os pacientes não devem ter uma mutação germinativa BRCA 1 ou 2

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério.

  --Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas e/ou meningite carcinomatosa.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida.
• Os pacientes não devem tomar inibidores potentes da glicoproteína-P.
• Os pacientes não devem estar em qualquer outra terapia anticancerígena (quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou terapia experimental alternativa).